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Negli ultimi decenni, numerosi studi hanno evidenziato l’esistenza di una nuova classe di mediatori biologici gassosi nelle cellule di mammifero. Si tratta di semplici molecole, solubili nei lipidi, in grado di attraversare liberamente le membrane per raggiungere gli organuli intracellulari. Dopo la determinante scoperta degli effetti fisiologici dell'ossido di azoto (NO) sui vasi sanguigni, anche il monossido di carbonio (CO) e l’acido solfidrico (H2S) sono stati riconosciuti come due ulteriori "gastrasmettitori".
In particolare, l’H2S, con il suo caratteristico odore di uova marce e una storia antica che sembrava marcarlo solo come un semplice gas velenoso, ha mostrato negli ultimi anni un ruolo di primo piano sia in condizioni fisiologiche che fisiopatologiche.
L’H2S è generato principalmente a partire dalla L-cisteina e dalla omocisteina (Hcy) per azione di due enzimi: la tationina-liasi (CSE). La CBS è espressa principalmente a livello del sistema nervoso centrale (SNC), mentre la CSE si ritrova maggiormente nel sistema cardiovascolare. Recentemente, è stato inoltre messo in evidenza che, nel cervello, l'azione combinata della 3-mercaptopiruvato sulfurtransferasi (3MST) e della cisteina aminotransferasi (CAT) porta alla produzione di H2S a partire dalla cisteina.
A livello centrale la sua azione si esplica attraverso la neutralizzazione di specie altamente reattive, come il radicale anionico superossido, mediante l’inibizione delle monoamminoossidasi o attraverso il potenziamento dei recettori glutammatergici NMDA (via glutammato).
Accanto a questi meccanismi di azione aspecifici, l’H2S può esercitare le sue azioni attraverso l’attivazione di canali al potassio ATP-dipendenti oltre che mediante mobilizzazione del calcio intracellulare attraverso i canali al calcio (L-type e T-type).
Nel complesso, questi risultati confermano il coinvolgimento funzionale dell'H2S nelle malattie neurodegenerative. Pertanto, il ripristino di livelli corretti di H2S endogeno è un approccio interessante per lo sviluppo di nuove potenziali terapie per i disturbi del SNC.
Recentemente, è stato anche dimostrato che l’H2S ha effetti protettivi contro il danno cellulare Aβ-indotto in quanto va ad inibire l’infiammazione, favorendo la crescita cellulare e preservando la funzione mitocondriale. È stato anche osservato che nei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer (AD), l'espressione della CBS diminuisce drasticamente con un conseguente importante calo dei livelli di H2S prodotti (circa il 50% dei pazienti affetti da AD).
È stato dimostrano che molti agenti fitochimici ampiamente diffusi nella frutta e nella verdura hanno un'attività pleiotropica che comprende proprietà antiossidanti, neuroprotettive e anti-Aβ aggreganti. Recentemente tra le varie molecole presenti in natura è accresciuto l’interesse per gli isotiocianati, molecole di origine naturale ritrovabili nelle Brassicaceae e nell’Allium sativum, che hanno dimostrato di agire come H2S-donor.
Le strategie farmacologiche attualmente utilizzate per il trattamento dell’AD ricorrono all’uso di farmaci in grado di agire su un unico bersaglio d’azione ma il loro uso clinico è limitato, in quanto mostrano una scarsa efficacia ed un elevato numero di effetti collaterali. Dal momento che lo stato patologico di questa malattia è correlato ad alterazioni che coinvolgono più di un target, lo sviluppo di molecole multitarget potrebbe rappresentare un approccio efficace per sconfiggere o almeno ritardare la sua progressione nell'uomo.
Alla luce dei vantaggi dell’approccio multitarget e dei benefici derivanti dalla somministrazione di H2S, in questa tesi di laurea sono state sintetizzate molecole ibride che derivano dalla combinazione della porzione farmacoforica anticolinesterasica della rivastigmina, con porzioni di origine naturali capaci di rilasciare in vivo H2S.
La tesi descriverà le procedure sintetiche seguite per l’ottenimento dei prodotti finali e la loro ottimizzazione.