• IPF
• nintedanib
• sclerosi sistemica

Premessa - La sclerosi sistemica (SSc) è una rara patologia immunomediata del tessuto connettivo caratterizzata da fibrosi cutanea e degli organi interni associata ad un’importante vasculopatia. È la patologia reumatologica con più alta mortalità e comporta una riduzione importante delle capacità funzionali e della qualità di vita dei pazienti che ne sono affetti.
Come la maggior parte delle malattie autoimmuni è una malattia che si presenta con maggiore prevalenza nel sesso femminile e raggiunge un picco di incidenza nella quinta decade di vita. Presenta un’eziologia multifattoriale e del punto di vista patogenetico è caratterizzata dallo sviluppo alterazioni del microcircolo, disregolazione del sistema immunitario e fibrosi.
Il coinvolgimento polmonare rappresenta la principale causa di morte dei nostri pazienti. Le condizioni che più frequentemente riscontriamo nei pazienti sclerodermici sono la malattia interstiziale polmonare (ILD) e la vasculopatia polmonare (PAH). Sembra che la tipologia di interessamento polmonare sia correlata con il fenotipo anticorpale, in particolare, l’ILD risulta essere maggiormente associato con gli anticorpi anti-Scl70 ed è molto meno frequente nei pazienti con ACA. Nella maggior parte dei casi lo sviluppo di ILD avviene nei primi tre anni dalla diagnosi e fattori che correlano con una malattia più aggressiva sembrano essere la positività agli anticorpi anti-Scl70, il sesso maschile e l’etnia afro-americana.
Obbiettivo - Lo scopo di questa tesi è valutare l’efficacia della terapia antifibrotica con nintedanib e confrontare il grado di progressione di patologia in due categorie di pazienti: soggetti affetti da SSc-ILD (interstiziopatia polmonare SSc-correlata) e soggetti affetti da IPF (Fibrosi Polmonare Idiopatica). A differenza però di studi precedenti che si sono concentrati sulla valutazione di variabili spirometriche e cliniche, nel nostro studio abbiamo valutato maggiormente il grado di progressione su base radiologica servendoci di un software di analisi quantitativa chiamato CALIPER per processare le TC dei pazienti.
Metodi - Sono stati selezionati pazienti con ILD-SSc e IPF che avessero iniziato terapia con nintedanib e, partendo da questi primi due gruppi, gli altri pazienti sono stati selezionati in modo da essere comparabili per età, sesso e follow-up medio. I pazienti SSc e IPF si trovano in rapporto di 1:2.
Per ogni paziente abbiamo raccolto dati clinici, spirometrici e radiologici, al basale e dopo un periodo di follow-up medio di 24 mesi. I dati sono stati raccolti retrospettivamente e successivamente abbiamo effettuato l’analisi quantitativa delle HRCT con il CALIPER.
Risultati - Sono stati selezionati 12 pazienti SSc-ILD in terapia con nintedanib, 12 pazienti SSc-ILD senza terapia, 24 pazienti IPF in terapia con nintedanib e 24 pazienti IPF non in terapia, per un totale di 72 pazienti.
Dall’analisi effettuata col CALIPER emerge in entrambi i gruppi di pazienti non trattati con nintedanib una perdita significativa di parenchima normale (p=0.01 in SSc-ILD NIN- e p=0.005 in IPF NIN-) con un aumento parallelo della percentuale di ILD (p=0.02 in SSc-ILD NIN- e p<0.001 in IPF NIN-) e un aumento significativo del VRS (p=0.05 in SSc-ILD NIN- e p=0.001 in IPF NIN-).
Nei due gruppi di pazienti in trattamento con nintedanib la riduzione in percentuale di parenchima normale risulta modesta e non statisticamente significativa; la quota di ILD rimane costante con un aumento isolato di HC (Honeycombing) e si riscontra un incremento statisticamente significativo di VRS (p=0.02 in SSc-ILD NIN+ e p=0.03 in IPF NIN-).
I due gruppi di pazienti non in trattamento presentano un significativo peggioramento nella dispnea con p=0.05 e p=0.008 (rispettivamente nei gruppi di pazienti SSc-ILD NIN- e IPF NIN-) e un declino statisticamente molto significativo di FVC con p-value di 0.04 nei pazienti SSc-ILD NIN- e <0.001 nei pazienti IPF NIN-. Si può osservare un declino del parametro FVC anche nei pazienti in trattamento, ma in questo caso non risulta essere un dato statisticamente significativo.
Conclusioni - Dai risultati del nostro studio possiamo concludere che il nintedanib si associa ad una stabilizzazione di quasi tutti i parametri polmonari valutati con CALIPER sia nei pazienti con ILS-SSc sia nei pazienti con IPF, i quali se non trattati andrebbero inevitabilmente incontro ad un peggioramento.
Inoltre, da questo studio emerge come l’analisi quantitativa di immagini HRCT possa essere un valido strumento da implementare nel follow-up di pazienti con ILD.

Background - Systemic sclerosis (SSc) is a rare immune-mediated connective tissue disease characterized by skin and internal organ fibrosis associated with major vasculopathy. It is the rheumatologic disease with the highest mortality and results in a major reduction in functional capacity and quality of life for patients with it.
Like most autoimmune diseases, it is a disease that occurs with greater prevalence in the female sex and reaches a peak incidence in the fifth decade of life. It has a multifactorial etiology and from the pathogenetic point of view is characterized by the development of alterations in microcirculation, dysregulation of the immune system and fibrosis.
Pulmonary involvement represents the leading cause of death in our patients. The conditions we most frequently encounter in scleroderma patients are interstitial lung disease (ILD) and pulmonary vasculopathy (PAH). It appears that the type of lung involvement correlates with the antibody phenotype; in particular, ILD appears to be more associated with anti-Scl70 antibodies and is much less frequent in patients with ACA. In most cases, the development of ILD occurs within the first three years after diagnosis, and factors that correlate with more aggressive disease appear to be anti-Scl70 antibody positivity, male sex, and African-American ethnicity.
Objective - The purpose of this dissertation is to evaluate the efficacy of antifibrotic therapy with nintedanib and to compare the degree of disease progression in two categories of patients: subjects with SSc-ILD (SSc-related pulmonary interstitiopathy) and subjects with IPF (Idiopathic Pulmonary Fibrosis). Unlike previous studies, however, which focused on the assessment of spirometric and clinical variables, in our study we assessed more the degree of progression on a radiological basis by making use of a quantitative analysis software called CALIPER to process patients' CT scans.
Methods - Patients with ILD-SSc and IPF who had started nintedanib therapy were selected, and from these first two groups, the other patients were selected to be comparable in age, sex and mean follow-up. The SSc and IPF patients were in a ratio of 1:2.
For each patient, we collected clinical, spirometric and radiological data at baseline and after a follow-up period of at least 24 months. The data were collected retrospectively and then we performed quantitative analysis of HRCT with CALIPER.
Results - A total of 12 SSc-ILD patients on nintedanib therapy, 12 SSc-ILD patients without therapy, 24 IPF patients on nintedanib therapy, and 24 IPF patients not on therapy were selected, for a total of 72 patients.
The analysis performed with CALIPER shows in both groups of patients not treated with nintedanib a significant loss of normal parenchyma (p=0.01 in SSc-ILD NIN- and p=0.005 in IPF NIN-) with a parallel increase in the percentage of ILD (p=0.02 in SSc-ILD NIN- and p<0.001 in IPF NIN-) and a significant increase in VRS (p=0.05 in SSc-ILD NIN- and p=0.001 in IPF NIN-).
In the two groups of patients treated with nintedanib, the reduction in percentage of normal parenchyma was modest and not statistically significant; the proportion of ILD remained constant with an isolated increase in HC (Honeycombing) and there was a statistically significant increase in VRS (p=0.02 in SSc-ILD NIN+ and p=0.03 in IPF NIN-).
The two groups of non-treatment patients show a significant worsening in dyspnea with p=0.05 and p=0.008 (in SSc-ILD NIN- and IPF NIN- patient groups, respectively) and a statistically highly significant decline in FVC with p-value of 0.04 in SSc-ILD NIN- patients and <0.001 in IPF NIN- patients. A decline in the FVC parameter can also be observed in treatment patients, but in this case it is not found to be a statistically significant finding.
Conclusions - From the results of our study, we can conclude that nintedanib is associated with a stabilization of almost all lung parameters assessed by CALIPER in both patients with ILS-SSc and patients with IPF, who if left untreated would inevitably experience worsening.
Furthermore, this study shows how quantitative HRCT image analysis can be a valuable tool to be implemented in the follow-up of patients with ILD.