ETD

• breast cancer
• functional biomarkers
• functional data analysis
• longitudinal data
• multiple sclerosis
• stress

Functional data analysis (FDA) is a growing methodological framework in medical research that, rather than reducing signals to summary measures, operates on entire trajectories to enable richer insights. In this context, we introduce the term functional biomarkers to refer to biological signals whose most meaningful information is carried not at a single evaluation, but rather in their shape or variation. A bibliometric analysis of 1,199 records spanning 35 years confirmed that the field of medical FDA applications is small but expanding at an annual growth rate of 5.72\%, with neurology, sport medicine, and endocrinology well-represented among recent publications and functional principal component analysis as the most widely used procedure. Despite this growth, nearly half of the reviewed studies provided limited information on key preprocessing steps, raising reproducibility concerns and suggesting the need for more rigorous reporting standards. This thesis presents three original applications of FDA, placing an emphasis on reproducibility and reporting, and exploring different types of medical data.

The first application uses WESAD, a publicly available multimodal dataset of high-density physiological recordings from 15 subjects, to evaluate stress detection from wearable sensors. FDA consistently identified tonic electrodermal activity as a key stress biomarker and provided deeper insights into how physiological associations vary across different stressful tasks, outperforming conventional feature-based approaches in capturing the temporal structure of the signals.

The second application turns to oncology, analyzing 16,294 weight measurements, unequally and irregularly distributed across 1,811 patients enrolled in the GIM-2 trial, to characterize individual weight trajectories during adjuvant chemotherapy for early breast cancer. While the average weight change was modest, FDA identified longitudinal profiles linked to overall survival, with mid-treatment gains and late-treatment losses appearing less favorable, a pattern not captured by traditional summary measures, supporting the case for time-informed profiling in personalized care.

Building on these insights, the final contribution proposes a novel clinical trial design for Phase II studies in multiple sclerosis, where ethical concerns about randomizing patients to a control arm are increasingly pressing. The proposed single-arm design assigns each participant a randomly selected intervention time, allowing them to serve as their own control. Curve alignment reconstructs individual intervention timing from noisy biomarker measurements, and treatment effects are detected by correlating estimated with actual intervention times. Simulations across parameters drawn from the literature demonstrate strong performance. The design extends naturally to the simultaneous analysis of multiple biomarkers, a capability rarely present in classical trial designs, positioning FDA as a driver not only of deeper medical insight, but of methodological innovation in biomarker research.

Functional data analysis (FDA) è un framework metodologico in crescita usato nella ricerca medica. Anziché ridurre i segnali a misure riassuntive, le analisi con FDA valutano intere traiettorie, e ciò ne arricchisce l'interpretazione. In questo contesto, introduciamo il termine biomarcatori funzionali per riferirci a segnali biologici il cui contenuto informativo più rilevante non risiede in una singola valutazione, bensì nella forma o nella variazione del segnale nel tempo. Un'analisi bibliometrica di 1.199 record che coprono 35 anni ha confermato che il campo delle applicazioni mediche della FDA è piccolo ma in espansione, con un tasso di crescita annuale del 5,72%, con neurologia, medicina dello sport ed endocrinologia ben rappresentate nelle pubblicazioni recenti e l'analisi delle componenti principali funzionali come procedura più diffusa. Nonostante questa crescita, quasi la metà degli studi esaminati forniva informazioni limitate sulle fasi chiave di preprocessing, sollevando preoccupazioni sulla riproducibilità e suggerendo la necessità di standard di reporting più rigorosi. Questa tesi presenta tre applicazioni originali di FDA, con un'enfasi sulla riproducibilità e il reporting, esplorando diversi tipi di dati medici.

La prima applicazione utilizza WESAD, un dataset multimodale pubblicamente disponibile di registrazioni fisiologiche ad alta densità di campionamento, rilevate da 15 soggetti, per valutare il livello di stress con sensori indossabili. FDA ha identificato sistematicamente l'attività elettrodermica tonica come biomarcatore chiave dello stress e ha fornito intuizioni più approfondite su come le associazioni fisiologiche variano tra diversi compiti stressanti, superando gli approcci convenzionali basati su feature nella cattura della struttura temporale dei segnali.

La seconda applicazione si rivolge all'oncologia, analizzando 16.294 misurazioni del peso, distribuite in modo diseguale e irregolare tra 1.811 pazienti arruolati nello studio GIM-2, per caratterizzare le traiettorie di peso individuali durante la chemioterapia adiuvante per il tumore al seno in fase precoce. Sebbene la variazione media del peso fosse modesta, FDA ha identificato profili longitudinali legati alla sopravvivenza globale, con aumenti a metà trattamento e perdite a fine trattamento che appaiono meno favorevoli (un pattern non catturato dalle misure riassuntive tradizionali) a sostegno del profiling temporale nelle cure personalizzate.

Partendo da queste intuizioni, il contributo finale propone un nuovo disegno di sperimentazione clinica per studi di Fase II nella sclerosi multipla, dove le preoccupazioni etiche legate alla randomizzazione dei pazienti in un braccio di controllo sono sempre più pressanti. Il disegno proposto, a singolo braccio, assegna a ciascun partecipante un tempo di intervento random, consentendogli di fungere da proprio controllo. L'allineamento delle curve ricostruisce i tempi di intervento individuali a partire da misurazioni rumorose e ripetute di biomarcatori; gli effetti del trattamento vengono valutati correlando i tempi stimati con quelli effettivi. Le simulazioni su parametri tratti dalla letteratura dimostrano prestazioni solide. Il disegno di studio si estende naturalmente all'analisi simultanea di più biomarcatori, capacità raramente presente negli studi classici, posizionando FDA non solo come strumento di approfondimento medico, ma come motore di innovazione metodologica nella ricerca sui biomarcatori.