ETD

• Glioblastoma, angiogenesi, sopravvivenza, Stupp

Il glioblastoma multiforme rappresenta il tumore gliale più frequente e aggressivo del sistema nervoso centrale, classificato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come grado IV e caratterizzato tipicamente dall’assenza di mutazioni dell’isocitrato deidrogenasi (IDH wild-type). La sopravvivenza media dalla diagnosi rimane fissata tra i 12 e i 15 mesi a causa della spiccata eterogeneità molecolare e della resistenza alle terapie convenzionali. La resezione chirurgica, quando fattibile, è l’approccio iniziale di trattamento per il glioblastoma: ciò, oltre a confermare la diagnosi istopatologica, consente di prolungare e migliorare la qualità di vita attraverso la rimozione massimale del tumore; nella fase successiva (protocollo Stupp) viene combinata la radioterapia (totale di 60 Gy, con 2 Gy da lunedì a venerdì per 6 settimane) con Temozolomide, a cui i pazienti portatori di metilazione del promotore MGMT presentano risposta maggiore (nei trial ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo sulla sopravvivenza globale che è stata di 26,5%, rispetto a 10,4% con la sola radioterapia), seguita da sola Temozolomide adiuvante. Durante la fase di radioterapia, la Temozolomide viene somministrata alla dose di 75 mg/m² al giorno. Dopo il completamento della radioterapia, la Temozolomide adiuvante viene somministrata per 5 giorni ogni 28 giorni (tipicamente sei cicli) alla dose di 150–200 mg/m² al giorno. Un’altra strategia terapeutica è l’uso di Bevacizumab, un anticorpo monoclonale impiegato nel trattamento del glioblastoma che agisce neutralizzando il fattore VEGF-A, inibendo così il legame con i suoi recettori e bloccando la neoangiogenesi. Agendo sulle cellule endoteliali, il farmaco sopprime indirettamente la progressione tumorale e può migliorare significativamente la qualità della vita dei pazienti, riducendo la permeabilità della barriera ematoencefalica e alleviando l'edema cerebrale. Tuttavia, il suo utilizzo è oggetto di dibattito: sebbene aumenti la sopravvivenza libera da progressione (PFS), non ha dimostrato benefici significativi sulla sopravvivenza globale (OS). In questo contesto, lo studio presentato ha analizzato una popolazione di 78 pazienti oncologici (61,54% maschi, età media 67,39 anni) per individuare biomarcatori plasmatici utili alla stratificazione prognostica. Per quanto riguarda i materiali e i metodi descritti nel capitolo 4, la ricerca si è basata sul prelievo di sangue venoso elaborato per ottenere plasma, poi conservato a -80 °C. L’analisi principale è stata condotta tramite la tecnologia Luminex, uno strumento di multiplexing (FlexMap3D) che permette di dosare contemporaneamente fino a 500 analiti diversi partendo da volumi ridotti di campione. Il principio di funzionamento si basa sull'uso di microsfere magnetiche codificate con colori specifici e rivestite con anticorpi per l'analita d'interesse; dopo il legame, viene aggiunto un anticorpo secondario biotinilato e un coniugato streptavidina-ficoeritrina per la quantificazione tramite segnale fluorescente. I dati ottenuti sono stati processati con software dedicati come xPONENT e Belysa. Il pannello analizzato comprendeva 35 fattori legati all’angiogenesi e alla crescita tumorale, tra cui VEGF, Angiopoietina-2, Interleuchina-8, osteopontina e sIL-6Rα. Passando ai risultati del capitolo 5, l'analisi anatomopatologica ha rivelato che 45 pazienti presentavano il promotore MGMT metilato, mentre 33 erano non metilati. Le curve di Kaplan-Meier hanno indicato una sopravvivenza globale (OS) mediana per l'intera coorte di 10,22 mesi, con un plateau di lungo-sopravviventi (14-15%) oltre i due anni. I risultati più significativi hanno riguardato il recettore solubile dell’IL-6 (sIL-6Rα) e l’osteopontina. Per sIL-6Rα, i pazienti con livelli superiori alla media (25069,97 pg/ml) hanno mostrato una OS mediana di soli 5,33 mesi rispetto ai 13,68 mesi di chi aveva livelli bassi, con una significatività statistica P<0.05. Similmente, l’osteopontina è emersa come un potente fattore prognostico negativo: chi presentava valori superiori a 9864,93 pg/ml ha avuto una sopravvivenza mediana di 5,33 mesi, contro i 16,96 mesi dei pazienti con valori inferiori (P<0.05). Altri analiti come l'IL-8 e sAXL hanno mostrato una chiara tendenza prognostica, dove livelli elevati corrispondevano a una OS ridotta (rispettivamente 4,57 e 6,08 mesi), sebbene in questo specifico campione non abbiano raggiunto la significatività statistica assoluta. Le analisi di correlazione hanno evidenziato una interazione negativa tra Angiopoietina-2 (Ang-2) e i recettori sVEGFR-1 (P=0.0485) e sVEGFR-2 (P=0.0349), riflettendo come in presenza di un numero aumentato di recettori solubili del VEGF (e quindi di una sua aumentata neutralizzazione) corrisponda ad una possibile riduzione della destabilizzazione dei vasi preformati mediata dall’angiopoietina in presenza del VEGF. In conclusione, i risultati di questo studio esplorativo sembrano indicare la possibilità di individuare, in modo non invasivo, alcuni marcatori rilevanti per la prognosi nel glioblastoma in pazienti trattati con radio-chemioterapia: biomarcatori come sIL-6Rα, e soprattutto l’osteopontina, la quale si comporta chiaramente come indicatore di esito sfavorevole, potrebbero permettere di identificare in futuro e tempestivamente i pazienti a più alto rischio, offrendo potenzialmente ai clinici uno strumento per trattamenti mirati già al momento della diagnosi.