ETD

• asse cuore - cervello
• medicina bioelettronica
• scompenso cardiaco
• stimolazione non invasiva del nervo vago

INTRODUZIONE: La disfunzione autonomica rappresenta uno dei principali meccanismi fisiopatologici dello scompenso cardiaco (SC) ed è caratterizzata da un'iperattivazione simpatica e da una riduzione del tono parasimpatico, alterazioni associate alla progressione della malattia e a una prognosi sfavorevole. Sebbene le strategie terapeutiche tradizionali si siano concentrate prevalentemente sul controllo dell'eccessiva attivazione simpatica, negli ultimi anni è cresciuto l'interesse verso approcci di neuromodulazione finalizzati a ripristinare l'equilibrio simpato-vagale attraverso l’attivazione della branca parasimpatica. In questo contesto, la stimolazione vagale transcutanea (transcutaneous Vagus Nerve Stimulation, tVNS) attraverso la branca auricolare del nervo vago rappresenta una metodica non invasiva promettente, potenzialmente in grado di modulare favorevolmente il controllo autonomico cardiovascolare. Dati preliminari ottenuti in pazienti con SC a frazione di eiezione ridotta o lievemente ridotta hanno infatti suggerito un miglioramento della sensibilità barocettiva, parametro di riconosciuto valore prognostico e indice dell'integrità della regolazione autonomica cardiovascolare.
SCOPO DELLO STUDIO: Il presente elaborato di tesi riporta l'analisi ad interim dello studio TRAGUS-HF (NCT06355388), trial che è stato progettato per valutare gli effetti a medio termine della tVNS su sensibilità barocettiva (incremento ≥ 40% rispetto al basale come endpoint primario), sulla variabilità della frequenza cardiaca (heart rate variability HRV), su parametri clinici, bioumorali e strumentali in pazienti con SC a frazione di eiezione ridotta o lievemente ridotta.
METODI: TRAGUS-HF è uno studio pilota monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, sham-controlled, con disegno cross-over. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a due sequenze di trattamento (tVNS attiva seguita da sham, o viceversa), ciascuna della durata di 4 settimane, per almeno 1 ora al giorno. Al basale e al termine di ogni periodo sono stati eseguiti valutazione clinica, registrazione poligrafica per valutazione della sensibilità barocettiva (metodo della deviazione standard o BRS-SD), della HRV (5 minuti) e della attivazione adrenergica diretta ai vasi periferici mediante tecnica microneurografica (muscle sympathetic nerve activity o MSNA), registrazione elettrocardiografica secondo Holter per studio della HRV nelle 24 ore, ecocardiogramma bidimensionale (anche con analisi del deformation imaging), test cardiopolmonare ed esami ematochimici per valutazione profilo infiammatorio e neurormonale.
RISULTATI: Al momento dell'analisi ad interim, sono stati arruolati 28 dei 36 pazienti previsti (età 66±10 anni, FEVS 39±7%, 79% uomini). La tVNS è risultata sicura e ben tollerata, con un'elevata aderenza al trattamento. L'endpoint primario non è stato raggiunto: dopo 4 settimane di stimolazione non sono state osservate variazioni significative della BRS-SD rispetto alla stimolazione sham sia in valori assoluti, che nel numero di pazienti con incremento ≥ 40% del BRS-SD rispetto al basale (p>0,05). Tuttavia, in analisi di sottogruppo, i pazienti con BRS basale più compromessa (<5,5 ms/mmHg) hanno mostrato una tendenza verso una risposta maggiore alla tVNS attiva (p=0,07). Analogamente, non sono emerse differenze significative nei parametri della HRV a breve termine, nella MSNA, nella qualità di vita, nei parametri ecocardiografici di rimodellamento e funzione sisto-diastolica, nella capacità funzionale al test cardiopolmonare o nei principali biomarcatori neurormonali e infiammatori (p>0,05). Invece, l'analisi Holter delle 24 ore ha evidenziato un potenziale segnale di incremento significativo della componente ad alta frequenza (HF power) durante il periodo notturno dopo tVNS attiva (p=0,01).
CONCLUSIONI: In questa analisi ad interim dello studio TRAGUS-HF, la tVNS non ha determinato miglioramenti significativi della BRS né dei principali endpoint clinici e strumentali nei pazienti con SC stabile. Tuttavia, i segnali emersi dalle analisi esplorative suggeriscono una potenziale attività biologica della metodica e identificano possibili sottogruppi di pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente del trattamento, meritevoli di ulteriore valutazione in studi di più ampia dimensione.