ETD

• IgG4
• IgG4-RD
• IgG4-Related Disease

IgG4-Related Disease (IgG4-RD) is a systemic fibro-inflammatory condition that can affect multiple organs simultaneously or sequentially. Lesions are characterised by storiform fibrosis, obliterative phlebitis and infiltration of IgG4-positive plasma cells. Clinical presentation can be very heterogeneous due to its variety in organ involvement; additionally, no single reliable biomarker exists to simplify diagnosis which, consequently, can be particularly challenging. IgG4-RD can closely resemble malignancies or other autoimmune disorders that must be excluded before diagnosis. Two criteria systems are currently used for its evaluation: the 2019 ACR/EULAR Classification Criteria, which are highly specific but less sensitive, created for the purpose of classification, and the 2020 Revised Comprehensive Diagnostic Criteria, which are broader and better suited to everyday clinical practice.
This study characterised a cohort of 68 patients with suspected or confirmed IgG4-RD followed at the Clinical Immunology and Allergology Unit of Pisa University Hospital. Both criteria systems were applied to the same cohort. The 2019 criteria classified only 21 patients as IgG4-RD, while the 2020 criteria excluded the diagnosis in only 13 patients. Patients with neurological involvement (pachymeninges and/or pituitary involvement) were under-represented in the 2019 Classification Criteria due to the atypical organ involvement. Additionally, only 30% of patients with retroperitoneal involvement were included in the 2019 Classification Criteria due to the lower serum level of IgG4 and the frequent lack of biopsy. Atypical and retroperitoneum involvement were more accurately represented when the 2020 Revised Comprehensive Diagnostic Criteria were used. This large discrepancy reflects the different purposes of the two systems and confirms that their combined use gives a more complete picture of the disease in real-life settings.
The cohort showed wide variability in organ involvement; the most frequently affected sites were retroperitoneum and aorta, lymph nodes, kidneys, pancreas and salivary glands. Less common localisations, including pachymeninges, hypophysis and adrenal glands, were also observed. Serum IgG4 levels varied considerably across different clinical presentations. Patients with retroperitoneal involvement consistently showed lower serum IgG4 values compared to those with head and neck disease (238mg/dL in retroperitoneum involvement—636 mg/dL in head and neck disease). Logistic regression confirmed these phenotype-specific differences, supporting the idea that IgG4-RD may include biologically distinct subgroups with different clinical, serological and histopathological characteristics.
Among the 54 patients who underwent 18F-FDG PET/CT, 44 showed pathological uptake in at least one organ. In several cases, PET imaging identified multiorgan involvement and clinically silent localisations that had not been detected by conventional imaging, confirming its usefulness in assessing overall disease extent. Histopathological evaluation was a key but frequently unavailable diagnostic element: biopsy was not performed or not retrievable in a large portion of patients, reflecting the practical difficulties of tissue sampling in certain anatomical locations.
Linear regression analysis identified several associations. Serum IgG4 levels correlated positively with total protein concentrations. A positive association between IgG4 levels and years of smoking was also found, in line with recent studies identifying tobacco as a potential environmental trigger for the disease. BMI showed multiple significant associations with inflammatory markers and laboratory parameters; while this may partly reflect a general background of low-grade inflammation rather than a disease-specific finding, the breadth and consistency of these associations also raise the possibility that BMI could play a more active role in IgG4-RD requiring further investigation.
Overall, this study confirms that IgG4-RD is a highly heterogeneous condition that remains difficult to diagnose and classify in real-world settings. Serum IgG4 alone is not sufficient as a diagnostic marker and should always be combined with clinical, imaging and histopathological data. 2019 ACR/EULAR Classification Criteria and 2020 Revised Comprehensive Diagnostic Criteria, rather than being interchangeable, demonstrated to serve complementary roles: the 2019 criteria ensure specificity for research purposes, while the 2020 criteria offer broader sensitivity for clinical decision-making. Their combined use provides a more complete characterisation of patients and should be encouraged in real-world settings.
Future prospective multicentre studies are needed to better define disease phenotypes and identify more reliable diagnostic tools.

La malattia correlata a IgG4 (IgG4-RD) è una condizione fibroinfiammatoria sistemica che può colpire più organi simultaneamente o in sequenza. Le lesioni sono caratterizzate da fibrosi storiforme, flebite obliterante e infiltrazione di plasmacellule IgG4-positive. La presentazione clinica può essere molto eterogenea a causa della varietà di coinvolgimento d'organo; inoltre, non esiste un singolo biomarcatore affidabile in grado di semplificare la diagnosi, che risulta perciò particolarmente difficile. L'IgG4-RD può assomigliare strettamente a neoplasie o ad altre patologie autoimmuni che devono essere escluse prima della diagnosi. Sono attualmente utilizzati due tipi di criteri per la sua valutazione: i 2019 ACR/EULAR Classification Criteria, altamente specifici ma meno sensibili, creati con finalità classificative, e i 2020 Revised Comprehensive Diagnostic Criteria, più ampi e maggiormente adatti alla pratica clinica quotidiana.

Questo studio ha caratterizzato una coorte di 68 pazienti con IgG4-RD sospetta o confermata seguiti presso l'Unità di Immunologia Clinica e Allergologia dell'Azienda Ospedaliero-Universitaria di Pisa. Entrambi i criteri sono stati applicati alla stessa coorte. I criteri del 2019 hanno classificato solo 21 pazienti come affetti da IgG4-RD, mentre i criteri del 2020 hanno escluso la diagnosi in soli 13 pazienti. I pazienti con coinvolgimento neurologico (pachimeningeo e/o ipofisario) sono risultati sottorappresentati nei 2019 ACR/EULAR Classification Criteria a causa del coinvolgimento d'organo atipico. Inoltre, solo il 30% dei pazienti con coinvolgimento retroperitoneale è stato incluso nei 2019 ACR/EULAR Classification Criteria, a causa dei livelli sierici più bassi di IgG4 e della frequente assenza di biopsia. Il coinvolgimento atipico e retroperitoneale è stato rappresentato in modo più accurato quando sono stati utilizzati i 2020 Revised Comprehensive Diagnostic Criteria. Questa ampia discrepanza riflette le diverse finalità dei due sistemi e confirma che il loro utilizzo combinato fornisce un quadro più completo della malattia nei contesti reali.

La coorte ha mostrato un'ampia variabilità nel coinvolgimento d'organo; i siti più frequentemente interessati erano retroperitoneo e aorta, linfonodi, reni, pancreas e ghiandole salivari. Sono state osservate anche localizzazioni meno comuni, tra cui pachimeningi, ipofisi e ghiandole surrenali. I livelli sierici di IgG4 sono variati considerevolmente tra le diverse presentazioni cliniche. I pazienti con coinvolgimento retroperitoneale hanno costantemente mostrato valori sierici di IgG4 più bassi rispetto a quelli con malattia testa-collo (238 mg/dL nel coinvolgimento retroperitoneale contro 636 mg/dL nella malattia testa-collo). La regressione logistica ha confermato queste differenze specifiche per fenotipo, supportando l'idea che l'IgG4-RD possa includere sottogruppi biologicamente distinti con caratteristiche cliniche, sierologiche e istopatologiche differenti.

Tra i 54 pazienti sottoposti a PET/TC con 18F-FDG, 44 hanno mostrato un'attività patologica in almeno un organo. In diversi casi, l'imaging PET ha identificato un coinvolgimento multiorgano e localizzazioni clinicamente silenti non rilevate dall'imaging convenzionale, confermando la sua utilità nella valutazione dell'estensione complessiva della malattia. La valutazione istopatologica ha rappresentato un elemento diagnostico fondamentale ma spesso non disponibile: la biopsia non è stata eseguita o non era recuperabile in un'ampionumero di pazienti, riflettendo le difficoltà pratiche del prelievo tissutale in determinate sedi anatomiche.

L'analisi di regressione lineare ha identificato diverse associazioni. I livelli sierici di IgG4 hanno mostrato una correlazione positiva con le concentrazioni di proteine totali. È stata inoltre rilevata un'associazione positiva tra i livelli di IgG4 e gli anni di fumo, in accordo con studi recenti che identificano il tabacco come potenziale fattore scatenante ambientale della malattia. L'indice di massa corporea ha mostrato molteplici associazioni significative con marcatori infiammatori e parametri di laboratorio; sebbene questo possa in parte riflettere uno sfondo generale di infiammazione di basso grado piuttosto che un dato specifico della malattia, l'ampiezza e la coerenza di queste associazioni suggeriscono anche la possibilità che l'indice di massa corporea possa svolgere un ruolo più attivo nell'IgG4-RD, meritando ulteriori approfondimenti.

Nel complesso, questo studio conferma che l'IgG4-RD è una condizione altamente eterogenea che rimane difficile da diagnosticare e classificare nei contesti reali. I livelli sierici di IgG4 da soli non sono sufficienti come marker diagnostico e dovrebbero sempre essere combinati con dati clinici, radiologici e istopatologici. I ACR/EULAR 2019 Classification Criteria e i 2020 Revised Comprehensive Diagnostic Criteria, piuttosto che essere intercambiabili, si sono dimostrati avere ruoli complementari: i criteri del 2019 garantiscono specificità per finalità di ricerca, mentre i criteri del 2020 offrono una maggiore sensibilità per le decisioni clinico-assistenziali. Il loro utilizzo combinato fornisce una caratterizzazione più completa dei pazienti e dovrebbe essere incoraggiato nei contesti reali.

Sono necessari futuri studi prospettici multicentrici per definire meglio i fenotipi di malattia e identificare strumenti diagnostici più affidabili.