ETD

• Epatocarcinoma
• Immunoterapia
• Machine Learning (ML)
• Radiomica
• Risposta al trattamento
• Terapia sistemica
• Tomografia Computerizzata multifasica

L’epatocarcinoma (HCC) è il più comune tumore epatico primitivo, la cui incidenza e mortalità sono in costante aumento, nonostante l’implementazione di protocolli di sorveglianza e lo sviluppo di numerose opzioni terapeutiche.
Essendo l’HCC caratterizzato da una clinica aspecifica nelle sue prime fasi, la sorveglianza nei pazienti a rischio rappresenta un elemento di primaria importanza, considerando che la prognosi è strettamente dipendente dallo stadio di malattia. È stato per questo sviluppato un algoritmo di screening che prevede l’utilizzo dell’ecografia addominale, associata o meno, al dosaggio dell’alfa-fetoproteina (AFP). L’eventuale approfondimento diagnostico successivo prevedere il ricorso a strumenti di imaging quali la TC multifasica o la RM con mezzo di contrasto con acquisizioni nelle fasi arteriosa, venosa/portale e tardiva. Le immagini radiologiche vengono valutate e refertate facendo riferimento ai criteri standardizzati LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System).
I pazienti con diagnosi di HCC vengono stadiati e suddividi classi secondo il sistema di classificazione Barcelona-Clinic-Liver Cancer (BCLC), il quale, considerando parametri come il tumor burden, la funzionalità epatica (Child-Pugh score) e il Performance Status (scala ECOG), indirizza verso il trattamento più adatto stimando le probabilità di sopravvivenza. Le opzioni terapeutiche sono molteplici e non mutuamente esclusive: alcune di esse hanno intento curativo (trapianto, resezioni chirurgiche, terapie ablative locoregionali), altre invece si pongono come principale obiettivo il controllo di malattia, quali la terapia sistemica, fino ad arrivare al setting palliativo.
Con il presente lavoro di tesi ci si è posti come obiettivo quello di sviluppare un modello predittivo di machine learning (ML) basato sull’analisi radiomica di immagini TC multifasica di pazienti con diagnosi di HCC in stadio avanzato sottoposti a terapia sistemica, al fine di individuare features predittive per la risposta alla terapia.
Sono stati reclutati 53 pazienti con età maggiore di 18 anni con diagnosi di HCC radiologica o istologica in trattamento con i regimi di combinazione immunoterapici Atezolizumab-Bevacizumab o Durvalumab-Tremelimumab. I criteri di inclusione prevedevano la disponibilità di immagini TC pre-trattamento e di rivalutazione a 3 mesi dall'inizio della terapia eseguiti presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP). Dalle cartelle cliniche sono stati raccolti i dati anamnestici e clinici dei pazienti prima nell’inizio del trattamento.
Confrontando le immagini TC basali e a 3 mesi è stata valutata la risposta al trattamento. Utilizzando i criteri RECIST v1.1. per ciascun paziente è stata definita la risposta globale come Risposta Parziale (PR), Stabilità di Malattia (SD) o Progressione di Malattia (PD).
Sulle TC pre-trattamento sono state eseguite le segmentazioni del fegato per ciascuna fase di acquisizione (arteriosa, portale e tardiva). Per il processo è stato utilizzato il software di segmentazione automatica TotalSegmentator, un’estensione di 3D Slicer (v5.8.1).
Per lo sviluppo del modello di ML è stata utilizzata la piattaforma Trace4Research™ che ha gestito l’intero workflow, comprendente, il preprocessing d’immagine, l'estrazione e selezione delle features radiomiche dal VOI, l’integrazione dei dati radiomici con le variabili cliniche del paziente precedentemente definite, l’utilizzo delle stesse per l'addestramento, la validazione e il test di differenti classificatori di ML e l'analisi di calibrazione del modello finale.
È stato definito come criterio classificativo di addestramento la variabile dicotomica legata alla risposta al trattamento che ha previsto la suddivisione in due classi: la classe “1”(n=36, 68%) comprendente i pazienti con PR e SD, contrapposta alla classe “0” (n= 17, 32%) relativa ai soggetti non-responder (PD). Per ciascuna fase di acquisizione TC sono stati testati 5 modelli, le cui prestazioni sono state valutate mediante il calcolo delle seguenti metriche di performance: ROC-AUC, Accuratezza, Sensibilità, Specificità, PPV, NPV ed F1-score. L'algoritmo che ha registrato la ROC-AUC media più elevata sul set di test interno è stato infine selezionato come il miglior modello per il compito di classificazione binaria d'interesse.
Il modello basato su tre ensemble di classificatori K-Nearest Neighbors relativo alla fase tardiva (con soglia al 45%) è risultato essere il più performante con i seguenti parametri: ROC-AUC 67%, Accuratezza 62%, Sensibilità 62%, Specificità 63%, PPV 78%, NPV 43% e F1-score 69%.
Il presente lavoro di tesi ha dimostrato le potenzialità dell’analisi radiomica applicata a immagini TC multiparametriche, attraverso lo sviluppo di un modello in grado di identificare features predittive della risposta alla terapia sistemica. L'ottimizzazione della soglia di classificazione al 45% ha permesso di bilanciare efficacemente le performance del classificatore; pur presentando margini di miglioramento, i risultati ottenuti offrono una base solida che ne attesta il potenziale valore clinico. Saranno necessari ulteriori studi prospettici e validazioni su coorti multicentriche più ampie per consolidare la robustezza del modello, ottimizzarne i parametri e favorirne, in prospettiva, l'integrazione nella pratica clinica quotidiana.