• Sequenziamento
• Polimorfismi
• Fluoropirimidine
• Farmacogenetica
• Carcinoma del colon-retto
• Timidilato sintetasi
• Tossicità

Le fluoropirimidine sono inibitori della timidilato sintetasi (TS), enzima codificato da un gene che presenta, nella regione enhancer, ripetizioni contenenti l’upstream stimulatory factor-1 (USF-1) al quale si lega il fattore di trascrizione; tuttavia, la presenza di un polimorfismo G>C in USF-1 annulla la sua funzione. Poiché la quantità di TS cellulare influenza l’effetto delle fluoropirimidine, in questa tesi è stato validato un metodo di genotipizzazione in pazienti con carcinoma del colon-retto ed è stato correlato il numero di USF-1 con la tossicità delle fluoropirimidine. I risultati hanno dimostrato che la frequenza degli alleli 2RGC, 2RCC, 3RGGC e 3RGCC era 27,2, 20, 29,2 e 23,6%, rispettivamente. Le tossicità più frequenti erano nausea/vomito, diarrea, sindrome mano-piede e neutropenia e si manifestavano prevalentemente nei pazienti con numero di USF-1 ≤2. In conclusione, questo studio ha validato un metodo di genotipizzazione di TS e stabilito una correlazione tra tossicità e USF-1 boxes funzionali.

Fluoropyrimidines are potent inhibitors of thymidylate synthase (TS), an enzyme encoded by a gene that displays, in the enhancer region, repetitions containing the upstream stimulatory factor-1 (USF-1) to which the transcription factor is bound. Since the cellular amount of TS modulates the effect of fluoropyrimidines, a genotyping method has been developed in this study and applied to patients affected by colorectal cancer and treated with fluoropyrimidines to investigate the possible relationship between the number of functional USF-1 boxes and the toxicity of treatment. Results showed that the allele frequencies of 2RGC, 2RCC, 3RGGC e 3RGCC were 27.2, 20, 29.2 and 23.6%. Most frequent toxicities were nausea/vomiting, diarrhea, hand-foot syndrome and neutropenia and occurred more frequently in patients with a number USF-1 boxes ≤2. In conclusion, this study validated a genotyping method of TS and established a correlation between toxicity and functional USF-1 boxes.