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• bevacizumab
• colorectal cancer
• HER2
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ITA: La positività per HER2 (amplificazione/sovraespressione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano, HER2-pos) rappresenta circa il 5% delle alterazioni molecolari riscontrate nel carcinoma colorettale metastatico (mCRC). In questo contesto clinico, il significato prognostico e predittivo di HER2 rimane oggetto di dibattito. Analogamente, il ruolo delle mutazioni di HER2 (HER2-mut) non è stato ancora chiaramente definito.
A causa dell’eterogeneità intrinseca e della policlonalità del mCRC, il trattamento sistemico si basa su una chemioterapia citotossica di combinazione — tipicamente in doppietta o tripletta — associata ad agenti biologici mirati come anticorpi monoclonali anti-EGFR o anti-VEGF. La caratterizzazione dello status di HER2 riveste particolare rilevanza clinica, poiché l’amplificazione/sovraespressione di HER2 è stata implicata come possibile meccanismo di resistenza primaria alla terapia anti-EGFR. La valutazione del valore prognostico o predittivo di HER2 è maggiormente appropriata in una popolazione molecolarmente selezionata, priva di altri meccanismi noti di resistenza — ovvero pazienti con tumori wild-type per RAS e BRAF — e in assenza di caratteristiche predittive di risposta all’immunoterapia (cioè tumori con riparo del mismatch proficiente/stabili ai microsatelliti, pMMR/MSS).
L’obiettivo del presente studio è valutare le implicazioni prognostiche dell’amplificazione/sovraespressione di HER2 e delle mutazioni HER2 nei pazienti con mCRC, nonché il loro potenziale valore predittivo in relazione alla risposta agli agenti biologici (anti-EGFR versus anti-VEGF) somministrati in combinazione con la chemioterapia.
A tale scopo, è stata condotta un’analisi aggregata a livello di singolo paziente (individual patient data, IPD) su otto studi randomizzati di fase III (TRIBE2, TRIPLETE, VALENTINO, ATEZOTRIBE, PANDA, PANAMA, PARADIGM e CALGB/SWOG80405), per un totale di 1604 pazienti precedentemente non trattati, con tumori RAS e BRAF wild-type, MSS, e status di HER2 noto. Gli endpoint primari dell’analisi erano: tasso di risposta obiettiva (ORR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS), valutati in relazione all’amplificazione/sovraespressione di HER2, alla presenza di mutazioni HER2, e al tipo di agente biologico impiegato nel trattamento di prima linea.
Su 1604 pazienti, 81 (5%) presentavano tumori HER2-positivi. Questi pazienti hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente più breve (mPFS: 9,8 vs 12,2 mesi, HR: 1,31, p=0,02) e una sopravvivenza globale inferiore (mOS: 28,0 vs 34,9 mesi, HR: 1,37, p=0,01) rispetto ai pazienti HER2-negativi; la differenza in OS è rimasta significativa anche dopo aggiustamento per le covariate cliniche (padjPFS=0,075, padjOS=0,036). Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato simile tra i due gruppi (77% vs 72%, OR: 1,21, p=0,47). Non è stata rilevata alcuna interazione significativa tra lo status HER2 e l’efficacia degli agenti biologici (pintPFS=0,76, pintOS=0,76, pintORR=0,64). Nei tumori HER2-positivi del colon sinistro, gli esiti non differivano significativamente tra il trattamento con chemioterapia più bevacizumab rispetto alla combinazione con anti-EGFR, in termini di PFS (9,8 vs 9,3 mesi, HR: 0,73, p=0,29), OS (28,0 vs 29,8 mesi, HR: 1,29, p=0,40), e ORR (59% vs 79%, OR: 0,39, p=0,10).
Tra i tumori HER2-negativi, il 2% presentava mutazioni di HER2; questi pazienti mostravano una OS significativamente più breve rispetto ai pazienti HER2 wild-type (mOS: 23,7 vs 34,4 mesi, HR: 1,56, p=0,04), senza alcuna interazione significativa con il tipo di agente biologico somministrato (pintORR=0,81, pintPFS=0,95, pintOS=0,92).
In attesa di approcci terapeutici mirati, la positività per HER2 e le mutazioni HER2 non risultano predittive di beneficio né dal trattamento con bevacizumab né dagli anti-EGFR e devono essere considerate fattori prognostici negativi in tumori pMMR/MSS con RAS e BRAF wild-type.

ENG: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) amplification/overexpression (HER2-pos) accounts for approximately 5% of molecular aberrations identified in metastatic colorectal cancer (mCRC). In this clinical context, its prognostic and predictive significance remains debated. Similarly, the role of HER2 mutations (HER2-mut) has yet to be clearly defined.
Due to the intrinsic heterogeneity and polyclonality of mCRC, systemic treatment relies on a cytotoxic chemotherapy backbone - typically a doublet or triplet regimen -combined with targeted agents such as anti-EGFR or anti-VEGF monoclonal antibodies. The characterization of HER2 status is of particular relevance, as HER2 amplification or overexpression has been implicated as a potential mechanism of primary resistance to anti-EGFR therapy. The evaluation of HER2 as a prognostic or predictive biomarker is most appropriately conducted in a molecularly selected population lacking other known resistance mechanisms-namely, patients with wild-type RAS and BRAF - and in the absence of features predictive of immune checkpoint inhibitor efficacy (i.e., proficient mismatch repair/microsatellite stable [pMMR/MSS] tumors).
The aim of the present study is to assess the prognostic implications of HER2 amplification/overexpression and HER2 mutations in patients with mCRC, as well as their potential predictive value with respect to response to biologic agents (anti-EGFR versus anti-VEGF), when administered in combination with chemotherapy.
To address this objective, an individual patient data pooled analysis was conducted from eight randomized controlled trials (TRIBE2, TRIPLETE, VALENTINO, ATEZOTRIBE, PANDA, PANAMA, PARADIGM, and CALGB/SWOG80405), including a total of 1604 previously untreated patients with RAS wild-type, BRAF wild-type, MSS tumors, and available HER2 status. The primary endpoints of the analysis were Overall Response Rate (ORR), Progression-Free Survival (PFS), and Overall Survival (OS), evaluated in relation to HER2 amplification/overexpression, HER2 mutational status, and type of biologic agent received in first-line treatment.
Out of 1604 patients, 81 (5%) had HER2-positive tumors. These patients experienced shorter progression-free survival (mPFS: 9.8 vs 12.2 months, HR: 1.31, p=0.02) and overall survival (mOS: 28.0 vs 34.9 months, HR: 1.37, p=0.01) compared to HER2-negative cases, with OS difference remaining significant after adjustment for clinical covariates (padjPFS=0.075, padjOS=0.036). The overall response rate (ORR) was similar between HER2-positive and HER2-negative tumors (77% vs 72%, OR: 1.21, p=0.47). No significant interaction was found between HER2 status and the efficacy of biologic agents (pintPFS=0.76, pintOS=0.76, pintORR=0.64). In left-sided HER2-positive tumors, outcomes did not differ significantly between chemotherapy plus bevacizumab and anti-EGFRs in terms of PFS (9.8 vs 9.3 months, HR: 0.73, p=0.29), OS (28.0 vs 29.8 months, HR: 1.29, p=0.40), and ORR (59% vs 79%, OR: 0.39, p=0.10). Among HER2-negative tumors, 2% harbored HER2 mutations; these patients had significantly shorter OS than HER2 wild-type cases (mOS: 23.7 vs 34.4 months, HR: 1.56, p=0.04), with no interaction with the type of biologic used (pintORR=0.81, pintPFS=0.95, pintOS=0.92).
Waiting for targeted approaches, HER2-pos and mut do not predict benefit from bev/anti-EGFRs and should be regarded as negative prognostic factors of outcome in pMMR/MSS RAS/BRAF wild-type tumors.