ETD

• antiviral activity
• ARN19702
• Huh7 cells
• N-acylethanolamines
• NAAA inhibition
• NAE
• PEA
• SH-SY5Y cells
• Zika virus

Given the urgent need for innovative therapeutic strategies following the ZIKV outbreak in Brazil, the primary objective of this study was to explore the antiviral potential of NAEs, specifically PEA. Since the inhibition of the NAAA enzyme restricts ZIKV infection by increasing endogenous PEA, we hypothesized that the administration of exogenous PEA could replicate this benefit. The results confirm the antiviral activity of exogenous PEA, although it exhibits lower potency compared to the NAAA inhibitor ARN19702. PEA, especially in the optimized Levagen formulation, acts by modulating host lipid metabolism through the activation of PPARα signaling pathways. Since this mechanism of action is host-directed rather than targeted to a specific viral protein, PEA and NAAA inhibitors could also be effective against other Flaviviruses with similar replication strategies, such as Dengue (DENV) and West Nile (WNV). Finally, transitioning to in vivo models will be crucial to evaluate the efficacy of PEA in reducing vertical transmission and fetal infection in pregnant mouse models.

Data l'urgente necessità di strategie terapeutiche innovative a seguito dell'epidemia di ZIKV in Brasile, l'obiettivo primario di questo studio è stato quello di esplorare il potenziale antivirale delle NAE, in particolare della PEA. Poiché l'inibizione dell'enzima NAAA limita l'infezione da ZIKV aumentando la PEA endogena, abbiamo ipotizzato che la somministrazione di PEA esogena potesse replicare tale beneficio. I risultati confermano l'attività antivirale della PEA esogena, sebbene mostri una potenza inferiore rispetto all'inibitore di NAAA ARN19702. La PEA, specialmente nella formulazione ottimizzata Levagen, agisce modulando il metabolismo lipidico dell'ospite tramite l'attivazione delle vie di segnalazione di PPARα. Trattandosi di un meccanismo rivolto all'ospite e non mirato a una specifica proteina virale, la PEA e gli inibitori di NAAA potrebbero risultare efficaci anche contro altri Flavivirus con strategie replicative simili, come Dengue (DENV) e West Nile (WNV). Sarà infine fondamentale il passaggio a modelli in vivo per valutare l'efficacia della PEA nel ridurre la trasmissione verticale e l'infezione fetale in modelli di topi gravidi.