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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-05172011-113201


Tipo di tesi
Tesi di laurea specialistica LC5
Autore
SUFFREDINI, LUCIA
URN
etd-05172011-113201
Titolo
PROGETTAZIONE E SINTESI DI NUOVI DERIVATI CUMARINICI QUALI NUOVI INIBITORI SELETTIVI DI MMP-13
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Relatori
relatore Dott.ssa Taliani, Sabrina
relatore Dott.ssa Pugliesi, Isabella
Parole chiave
  • inibitori MMPs
  • metalloproteasi di matrice
  • MMP-13
  • osteoartite
Data inizio appello
08/06/2011
Consultabilità
Completa
Riassunto
L’osteoartrite (OA) è una patologia caratterizzata dalla perdita progressiva della cartilagine articolare che conduce alla denudazione della superficie articolare. Un processo chiave nella perdita dell’integrità strutturale e funzionale della cartilagine è la degradazione del collagene di tipo II da parte delle Metalloproteasi (MMPs), una grande famiglia enzimatica di zinco-endopeptidasi. Tra tutte le MMPs ad oggi conosciute, la MMP-13 (collagenasi-3) è considerata il principale target nella OA, in quanto la sua inibizione è risultata efficace in modelli sperimentali di tale patologia.
Nessuno degli inibitori delle MMPs finora conosciuti è ad oggi usato come agente terapeutico, a causa della mancanza di selettività per i diversi sottotipi di MMPs, che determina elevati dosaggi ed effetti collaterali muscolo scheletrici.
La caratteristica strutturale principale degli inibitori delle MMPs è la presenza di un gruppo funzionale in grado di chelare lo ione zinco (ZBG) presente nel sito catalitico dell’enzima. I composti contenenti un gruppo idrossammato come ZBG risultano gli inibitori più potenti, ma il loro impiego terapeutico è ostacolato dalla tossicità dovuta alla degradazione a idrossilammina. Al contrario, gruppi come il carbossilato, pur presentando una ridotta affinità per l’enzima, risultano meno tossici e quindi più sicuri.
Questo lavoro di tesi si basa su uno studio di “virtual screening” svolto presso l’Università di Napoli con lo scopo di identificare nuove strutture lead per lo sviluppo di inibitori della MMP-13. I composti più promettenti sono stati quindi saggiati in vitro, identificando cinque nuove strutture in grado di inibire le MMPs, tra cui il derivato cromenonico I, che è risultato più attivo nei confronti della MMP-13 rispetto alle altre isoforme enzimatiche.
Sulla base del derivato I, in questo lavoro di tesi sono state sintetizzate due piccole librerie di composti di formula generale II e III, portanti sostituenti diversi nella varie posizioni dell’anello benzo-fuso del nucleo cromenonico e/o dell’anello fenilico pendente. I derivati II sono stati sintetizzati con lo scopo di validare il modello di docking; i derivati III sono stati sviluppati con lo scopo di migliorare la potenza e la selettività per la MMP-13, in un processo di lead-optimization del composto I.
La via sintetica generale prevede di partire dall’opportuna salicilaldeide, che viene fatta reagire con etilacetoacetato in EtOH a 20°C per 5h, utilizzando piperidina come base. I derivati cumarinici 1-6 vengono poi trasformati nei corrispondenti α-bromo chetoni mediante reazione con CuBr2 a riflusso, in una miscela di cloroformio-etile acetato: la reazione termina quando non si ha più lo sviluppo di HBr e la soluzione vira dal verde al giallo ambra. Il passaggio successivo consiste nella reazione tra il derivato bromurato e l’opportuna arilammina in EtOH a riflusso per circa 2 ore. I derivati 15-25 così ottenuti vengono in seguito utilizzati in due diverse vie sintetiche. La reazione con KOCN o NH4SCN a riflusso in acido acetico glaciale fornisce i composti finali 26-35 e 36-37. I derivati N-metilati 38 e 39 si ottengono mediante reazione con ioduro di metile a 0°C in DMF anidra, in presenza di idruro di sodio e in atmosfera di azoto.
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