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• immunity
• Solid organ transplant
• Torque teno virus

Gli anellovirus sono una vasta famiglia di virus con un singolo filamento di DNA circolare a
senso negativo. Il Comitato Internazionale di Tassonomia dei Virus (ICTV) classifica gli
anellovirus in 16 generi differenti, di cui solo 3 sono coinvolti nell'infezione umana.
Alphatorquevirus (Torque teno virus, TTV), Betatorquevirus (Torque teno mini virus,
TTMV), e Gammatorquevirus (Torque teno midi virus, TTMDV) sono tre distinti virus. Il
TTV è il prototipo della famiglia Anelloviridae e fu identificato per la prima volta nell'uomo
nel 1997 in un paziente con epatite di origine sconosciuta. Dopo la sua scoperta, il virus
suscitò grande interesse clinico, che gradualmente diminuì quando gli studi non riuscirono a
stabilire un'associazione diretta con alcuna condizione patologica, definendolo così come un
"virus orfano". Gli anellovirus, in particolare il TTV, inducono una viremia cronica in oltre
l'80% della popolazione mondiale. Possono essere trasmessi attraverso diverse vie, risultando
in infezioni persistenti che coinvolgono diversi distretti dell'ospite. L'alta prevalenza degli
anellovirus e la loro capacità di causare infezioni persistenti suggeriscono una forte relazione
tra gli anellovirus e il sistema immunitario. Questa ipotesi ha condotto ad ulteriori studi che
supportano l'uso della viremia da TTV come indicatore per monitorare lo stato immunitario
dell'ospite. Questa riflessione risulta particolarmente utile, soprattutto nella gestione dei
farmaci immunosoppressori nel trapianto di organi solidi, dove un dosaggio ottimale ed
equilibrato della terapia immunosoppressiva è cruciale. Mentre la terapia immunosoppressiva
riduce il rischio di rigetto dell'organo, indebolisce anche il sistema immunitario, aumentando
la suscettibilità dell'ospite alle infezioni. Attualmente, il monitoraggio si basa principalmente
sulla quantificazione dei farmaci immunosoppressivi nel sangue, che è più legata al rischio di
tossicità correlata ai farmaci che all'efficacia immunosoppressiva. Pertanto, vi è un'urgente
necessità di strumenti per guidare la gestione dei farmaci immunosoppressivi riducendo il
rischio di malattie infettive e, allo stesso tempo, prevenendo il rigetto del trapianto dopo il
trapianto. Diversi studi suggeriscono che la viremia degli anellovirus e in particolare la
viremia di TTV potrebbero essere utilizzati come potenziale marcatore surrogato per inferire
la funzionalità immunitaria del paziente trapiantato. Monitorare lo stato immunitario del
paziente rappresenta un'opportunità significativa per prevenire, o almeno limitare, il rischio di
complicazioni dopo il trapianto, come ad esempio le complicazioni infettive ( riattivazione
del citomegalovirus o del virus di Epstein-Barr) o il rigetto d’organo. L'introduzione delle
tecniche di sequenziamento di nuova generazione (Next-generation Sequencing, NGS) in
virologia ha dimostrato che gli anellovirus svolgono un ruolo significativo nel viroma umano
della popolazione mondiale, sia in individui sani che in pazienti affetti da patologie. Inoltre,
diversi studi hanno utilizzato il sequenziamento NGS per ampliare le conoscenze sulla
diversità degli anellovirus, evidenziando un'ampia variabilità virale. Attualmente, la
tassonomia degli anellovirus si basa sulla divergenza nucleotidica del gene ORF1, codificante
per la proteina del capside, dotata di enorme variabilità. Il grande numero di campioni
sequenziati mediante l'utilizzo delle tecniche NGS negli ultimi anni ha portato ad un
significativo aumento del numero di sequenze di anellovirus identificate. Di conseguenza,
l'indagine sulla diversità degli anellovirus, in particolare i TTV, in campioni clinici mediante
tecniche molecolari come il NGS, è diventata di forte interesse. L'obiettivo di questo lavoro è
studiare le cariche virali e le dinamiche replicative della viremia di TTV, nonchè la
caratterizzazione genetica virale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido nel
periodo post-operatorio precoce al fine di indagare il potenziale ruolo di TTV come
marcatore predittivo dello stato immunologico del paziente.

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Anelloviruses are a large family of viruses with a single negative-sense circular DNA strand.
The International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) classifies anelloviruses into 16
different genera, of which only 3 are involved in human infection. Alphatorquevirus (Torque
teno virus, TTV), Betatorquevirus (Torque teno mini virus, TTMV), and Gammatorquevirus
(Torque teno midi virus, TTMDV) are three distinct viruses. TTV is the prototype of the
Anelloviridae family and was first identified in humans in 1997 in a patient with non-A to E
hepatitis of unknown etiology. After its discovery, the virus immediately generated great
clinical interest, which gradually decreased when studies were unable to establish a direct
association with any pathological condition, thus defining it as an "orphan virus".
Anelloviruses, particularly TTV, induce chronic viremia in over 80% of the global
population. They can be transmitted by a variety of routes, resulting in persistent infections
affecting different host districts. The high prevalence of anelloviruses and their ability to
cause persistent infection suggest a strong relationship between anelloviruses and the immune
system. This hypothesis has led to further studies supporting the use of TTV viremia as a
marker for monitoring the host's immune status. This reflection is particularly beneficial,
especially in the setting of immunosuppressive drugs setting in solid-organ transplantation,
where an optimal and balanced management of immunosuppressive therapy is crucial. While
immunosuppressive therapy reduces the risk of organ rejection, it also weakens the immune
system, increasing the host's susceptibility to infections. Currently, Monitoring is mainly
based on the quantification of immunosuppressive drugs in the blood, which is more related
to the risk of drug-related toxicity than to immunosuppressive efficacy. Thus, there is an
urgent need for tools to guide immunosuppressive drugs management reducing the risk of
infectious disease and, at the same time, preventing graft rejection following transplantation. Several studies suggest that anellovirus viremia and especially TTV load could be used as a
potential surrogate marker to infer immune functionality. Monitoring the patient's immune
status represents a significant opportunity to prevent, or at least limit, the risk of
complications after transplantation, such as infectious complication i.e Cytomegalovirus or
Epstein Barr Virus (EBV) reactivation, or graft rejection. The introduction of Next-generation
Sequencing (NGS) techniques in virology has demonstrated that anelloviruses play a
significant role in the human virome of the global population, both in healthy individuals as
well as diseased patients. Moreover, several studies have used Next-generation Sequencing
(NGS) to investigate the diversity of anelloviruses, demonstrating extensive viral variability.
Currently, the taxonomy of anelloviruses is based on nucleotide divergence of the ORF1 gene
encoding for capsid protein. The large number of samples sequenced by using NGS
techniques in recent years has led to a significant increase in the number of anellovirus
sequences. Thus, the investigation of specific species of anelloviruses, especially TTVs, in
clinical samples by molecular techniques such as NGS has also become of interest. The aim
of this work is to study the replicative dynamics of TTV viremia and the viral genetic
characterization in solid organ transplant patients in the early post-operative period and to
investigate the potential role of TTV as a predictive marker of the immunological status of
the patient.