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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-05122025-225821


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM6
Autore
DINI, AGNESE LUCREZIA
URN
etd-05122025-225821
Titolo
Variazione longitudinale dell’attività di malattia e dei patient reported outcomes (PROs) nella Sindrome di Sjögren: un’analisi cluster-based delle traiettorie divergenti in una coorte monocentrica
Dipartimento
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Relatori
relatore Prof.ssa Baldini, Chiara
Parole chiave
  • ClinESSDAI
  • Clusters symptom based
  • ESSDAI
  • ESSPRI
  • Sindrome di Sjogren
Data inizio appello
10/06/2025
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
10/06/2095
Riassunto
La Sindrome di Sjogren è una malattia autoimmune sistemica a decorso cronico, caratterizzata da fasi di riacutizzazione e remissione. Intercettare attraverso parametri clinimetrici l’andamento longitudinale della malattia rappresenta un elemento chiave per la gestione terapeutica del paziente. Pochi studi hanno documentato, mediante strumenti clinimetrici validati, variazioni longitudinali di attività di malattia e andamento dei sintomi.

Obiettivi: lo studio si prefigge di esaminare l'evoluzione dell'attività di malattia e della percezione soggettiva dei sintomi in una coorte di pazienti con Sindrome di Sjögren, seguiti dal momento della diagnosi (inception cohort). L'attività di malattia è valutata tramite l'indice ESSDAI al baseline e al termine del follow-up. La percezione dei sintomi invece è valutata tramite l'indice ESSPRI e le sue sottoscale (misurazione di secchezza, fatica e dolore) al baseline e al termine del follow-up. In secondo luogo la tesi mira ad analizzare la stabilità dei sottogruppi di pazienti nel tempo per individuare eventuali pattern diversi e favorire una stratificazione più accurata dei pazienti per una gestione clinica personalizzata. I pazienti vengono classificati in tre sottogruppi in base al punteggio ESSDAI: bassa attività di malattia (ESSDAI < 5), attività moderata (5 ≤ ESSDAI ≤ 13) e alta attività (ESSDAI ≥ 14). Per l’indice ESSPRI invece i pazienti vengono classificati come stato sintomatico accettabile (ESSPRI < 5) e stato sintomatico non accettabile (ESSPRI ≥ 5). In ultimo lo studio ha lo scopo di indagare le variabili demografiche, cliniche, sierologiche, istologiche e terapeutiche che possono influenzare il decorso della malattia, al fine di comprendere meglio i determinanti dell'evoluzione clinica nella Sindrome di Sjögren. A tale scopo all’ultimo follow-up i pazienti sono stati definiti “responders” qualora abbiano presentato un minimal clinically important improvement dell’ESSDAI (variazione dell’ESSDAI di almeno 3 punti) o dell’ESSPRI (riduzione di almeno 1 punto o del 15% dell’ESSPRI).

Materiali e metodi: nello studio sono stati inclusi 125 pazienti dell’Unità Operativa di Reumatologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana (117 femmine, 8 maschi), monitorati nel periodo 2017-2025 e valutati attraverso gli indici ESSDAI ed ESSPRI.

Risultati: Sia l’indice ESSDAI che ClinESSDAI si riducono in modo statisticamente significativo nel tempo (in particolar modo si riducono l’impegno relativo ai linfonodi, l’impegno ghiandolare, l’impegno articolare, l’impegno cutaneo e l’impegno renale); l’ESSPRI ha una variazione non significativa nel tempo, delle sue sotto-scale l’unico parametro che scende in maniera significativa è il VAS fatigue (p value= 0,13).
Gli indici ESSPRI e ESSDAI sono correlati in modo inversamente proporzionale nei diversi time point.

Il 64,8% dei pazienti al basale ha una bassa attività di malattia, il 25,6% dei pazienti ha moderata attività e il 9,6% dei pazienti ha alta attività. Al termine del follow up aumenta il numero dei pazienti con una bassa attività (78%), diminuiscono sia i pazienti con attività di malattia moderata (20%) sia i pazienti con alta attività che scendono all’1,6%.
La trajectori di malattia per l’indice ESSDAI mostra che il 56% dei pazienti dall’esordio alla fine del follow up rimane a bassa attività sistemica, il 25,6% dei pazienti in termini di cambiamento di attività sistemica va incontro a un miglioramento, il 18,4% dei pazienti invece mostra un aumento dell’attività sistemica. Nei sottogruppi si osserva che i pazienti con alta attività di malattia iniziale hanno un focus score più alto e migliorano rispetto a chi ha una bassa attività di malattia stabile nel tempo, l’età alla diagnosi è più alta nei pazienti che peggiorano nel tempo e la durata di malattia è più breve nei pazienti che hanno un peggioramento del punteggio ESSDAI. Tra i sottogruppi non ci sono differenze in termini di profilo autoanticorpale né di strategie terapeutiche adottate.

Al basale i pazienti sintomatici erano il 72,8% e i non sintomatici il 27,2% (ESSPRI <5); alla fine del follow up i pazienti sintomatici diminuiscono (65,6%) e aumentano i non sintomatici (34,4%). Per l’indice ESSPRI si individuano 3 categorie: pazienti che migliorano il proprio indice, pazienti che rimangono stabili e pazienti che peggiorano. I pazienti che migliorano sono mediamente più giovani, quelli che peggiorano hanno un focus score mediamente più basso, quelli che rimangono stabili hanno in minor percentuale comorbidità di fibromialgia.
Lo studio ha individuato all’interno della coorte i 4 clusters symptom based già presenti in letteratura (low burden, dominant fatigue and pain, high burden, dominant dryness) ed è emerso che i pazienti che migliorano al termine del follow up da un punto di vista di ESSPRI sono i pazienti low burden e dominant fatigue and pain, i pazienti che peggiorano invece sono più rappresentati nei pazienti high burden e dominant dryness.

In ultimo aspetto lo studio ha identificato le variabili che influenzano l’andamento di malattia individuando i cosiddetti pazienti responder rifacendosi alla definizione di minimal clinically important improvement: il paziente viene definito responder ESSDAI nel caso riduca il punteggio ESSDAI iniziale di almeno 3 punti e viene definito responder ESSPRI se riduce il punteggio ESSPRI iniziale di almeno 1 punto o del 15%. Nello studio i pazienti responders ESSDAI sono il 34,4% (43 pazienti), i pazienti responders ESSPRI sono il 36,8% (46 pazienti) quindi soltanto 1/3 della popolazione in studio (dato concorde ai dati presenti in letteratura).
Essere responder ESSDAI è correlato all’indice ClinESSDAI al basale, all’attività biologica al basale e al focus score alla biopsia.
Essere responder ESSPRI è associato al titolo del fattore reumatoide (variabile indipendente) e al valore di ESSPRI al basale. Per nessuno dei due indici sono emerse associazioni con genere, età alla diagnosi, durata di malattia, positività degli anti-Ro/SSA e anti SSB, titolo del FR, uso di steroidi, idrossiclorochina, farmaci biologici, immunosoppressori, presenza di fibromialgia.

Un’ulteriore analisi cluster K-means basata contemporaneamente sulle variazioni di ESSDAI e ESSPRI ha individuato 3 clusters diversi: cluster 1 (miglioramento oggettivo e leggero miglioramento soggettivo), cluster 0 (miglioramento soggettivo, peggioramento oggettivo), cluster 2 (peggioramento soggettivo, invariata la componente oggettiva). Il cluster 1 è caratterizzato da livelli più alti al basale di ESSPRI, ClinESSDAI e focus score; il cluster 0 è caratterizzato da livelli più alti di attività biologica al basale, prevalentemente di sesso maschile, positività agli anti SSB, uso cronico di steroidi e di immunosoppressori.


Conclusioni: lo studio mette in evidenza una divergenza tra l’attività di malattia oggettiva (indice ESSDAI) e la percezione soggettiva dei sintomi (indice ESSPRI) e un bisogno terapeutico insoddisfatto considerando che solo 1/3 dei pazienti raggiunge un outcome clinico accettabile.
I pazienti con elevata attività di malattia sistemica al baseline mostrano maggior probabilità di risposta clinica, i pazienti con attività moderata invece possono evolvere verso forme più gravi, i pazienti con bassa attività di malattia invece rimangono stabili e difficilmente raggiungono completa remissione.
Dallo studio emerge anche una correlazione inversamente proporzionale tra indice ESSDAI e indice ESSPRI: maggiore è l’attività oggettiva di malattia, minore è la percezione soggettiva dei sintomi. Da ciò emerge che il controllo di malattia dal punto di vista immunologico non è sufficiente a migliorare la qualità di vita percepita del paziente e che sono quindi necessarie nuove strategie terapeutiche per contenere sia l’attività sistemica sia per trattare i sintomi percepiti dal paziente (fatigue, dolore, secchezza).
Lo studio ha inoltre identificato, tramite deltaESSDAI e deltaESSPRI, sottogruppi clinici non riconoscibili attraverso cutoff convenzionali: questo potrebbe permettere un approccio terapeutico più mirato.
Dall’analisi sono anche emersi dei potenziali marker prognostici (attività biologica, focus score, titolo del fattore reumatoide) da usare come indicatori precoci di risposta.

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