ETD

• ALDHA1A3
• ALDHA1A3 inhibitors
• chirurgia guidata da fluorescenza
• fluorescence-guided surgery
• glioblastoma
• inibitori ALDHA1A3

Glioblastoma multiforme (GBM) is one of the most aggressive and difficult-to-treat brain tumors, with a prognosis that remains poor despite therapy. The main challenge is related to the heterogeneity of the tumor microenvironment and the presence of glioma stem cells (GSCs), which are responsible for therapy resistance and tumor recurrence. Aldehyde dehydrogenase 1A3 (ALDH1A3), a recognized biomarker of the mesenchymal subtype of GSCs, is associated with reduced patient survival and has recently emerged as a promising pharmacological target.
My thesis project was developed starting from the scaffold of GA11, the first selective ALDH1A3 inhibitor, and its derivative MF7, which have shown picomolar antiproliferative activity in patient-derived GBM cell models. In particular, the project focused on the functionalization of MF7 through the introduction of specific linkers, aimed at developing fluorescent platforms for applications in fluorescence-guided surgery (FGS), an innovative technique that enables real-time visualization of neoplastic tissue, thereby greatly improving the precision of surgical resection. A new library of derivatives and fluorescent conjugates was designed and synthesized, which will subsequently be evaluated for their inhibitory activity and antiproliferative efficacy in cellular models.

Il Glioblastoma Multiforme (GBM) è uno dei tumori cerebrali più aggressivi e difficili da trattare, con una prognosi che rimane severa nonostante la terapia. La sfida principale è legata all'eterogeneità del microambiente tumorale e alla presenza delle cellule staminali del glioma (GSCs), responsabili della resistenza alle terapiee delle recidive. L'enzima Aldeide Deidrogenasi 1A3 (ALDH1A3), riconosciuto biomarcatore per il sottotipo mesenchimale delle GSCs, è associato a una ridotta sopravvivenza dei pazienti ed è recentemente emerso come promettente bersaglio farmacologico
La mia tesi di laurea si sviluppa a partire dallo scaffold di GA11, il primo inibitore selettivo di ALDH1A3, e del suo derivato MF7, che hanno dimostrato un'efficacia antiproliferativa picomolare su modelli cellulari di GBM derivati da pazienti. In particolare, ha riguardato la funzionalizzazione di MF7 attraverso l'introduzione di linker specifici, mirata a sviluppare piattaforme fluorescenti per applicazione nella chirurgia guidata dalla fluorescenza (FGS), una tecnica innovativa che permette di visualizzare in tempo reale il tessuto neoplastico, migliorando drasticamente la precisione della resezione chirurgica. È stata progettata e sintetizzata una nuova libreria di derivati e coniugati fluorescenti, che saranno successivamente valutati per la loro attività inibitoria e l'efficacia antiproliferativa su modelli cellulari.