ETD

• cardiac contractility modulation
• heart failure
• medicina di genere
• modulazione della contrattilità cardiaca
• optimizer smart mini
• registro multicentrico
• scompenso cardiaco

Chronic heart failure represents one of the main clinical and epidemiological challenges in modern medicine. Despite continuous advancements in guideline-directed medical therapy (GDMT), a large percentage of patients remain highly symptomatic. In this context, Cardiac Contractility Modulation (CCM), delivered through the implantable Optimizer Smart Mini device (Impulse Dynamics), emerges as an innovative technological and therapeutic solution. CCM acts by delivering non-excitatory electrical pulses during the absolute refractory period of the myocardium. This stimulation does not alter the electrical activation sequence of the heart but triggers a biological process of reverse molecular remodeling. This mechanism improves the efficiency of excitation-contraction coupling and intracellular calcium handling, increasing systolic contractile force without raising myocardial oxygen consumption.

This Master's thesis in Biomedical Engineering is structured along two fundamental axes: the analysis of the clinical efficacy of CCM technology and the structural design of the first Italian multicenter registry focused on gender medicine, named EVA-CCM (EVAluation of sex-specific response to Cardiac Contractility Modulation). Scientific literature highlights profound pathophysiological differences between male and female hearts; women, in fact, are more predisposed to developing diastolic dysfunction (HFpEF) due to increased myocardial stiffness, hormonal alterations, and microvascular rarefaction. The EVA-CCM registry was created to systematically validate the hypothesis that the female phenotype may derive superior hemodynamic and functional benefits from electrical neuromodulation.

The core experimental and engineering contribution of this work consisted of the development, engineering, and validation of the digital data collection infrastructure, namely the Case Report Form (CRF). The database was entirely designed to harmonize and standardize information flows from the four clinical centers of excellence involved in the study. The IT structuring required translating complex clinical scenarios into rigid, biostatistically processable variables. Demographic parameters, comorbidities, pharmacological therapies, echocardiographic indices of mechanical remodeling (such as LVEF, TAPSE, and ventricular volumes), serum biomarkers of parietal stress (NT-proBNP, eGFR), standardized quality of life questionnaires (MLWHFQ, 6MWT), and the complex telemetric metrics extracted directly from the Optimizer device interrogation were categorized.

The preliminary analysis conducted on the first pilot cohort of patients confirmed the efficacy trajectories of the therapy. The results document a clear trend of reverse remodeling, objectified by a progressive recovery of the ejection fraction and a contextual reduction in left ventricular volumes. From a functional standpoint, the increase in contractility led to a significant improvement in the glomerular filtration rate, indicative of a restoration of the cardio-renal axis. Simultaneously, an objective increase in the distance covered during the walk test and a marked reduction in the MLWHFQ score were recorded, demonstrating a clear recovery in the overall quality of life.

In conclusion, the thesis demonstrates that the Optimizer Smart Mini system represents a solid and safe therapeutic reality. The digital infrastructure engineered for the EVA-CCM registry provides a robust and scalable tool that, as the sample size increases, will allow the application of multivariate regression models to isolate clinical response predictors and optimize bioelectronic therapy from the perspective of predictive, personalized, and sex-specific medicine.

L'insufficienza cardiaca cronica rappresenta una delle principali sfide cliniche ed epidemiologiche della medicina moderna. Nonostante i continui progressi nella terapia medica ottimizzata (GDMT), una vasta percentuale di pazienti permane in uno stato fortemente sintomatico. In questo contesto, la Modulazione della Contrattilità Cardiaca (CCM), erogata tramite il dispositivo impiantabile Optimizer Smart Mini (Impulse Dynamics), emerge come una soluzione tecnologica e terapeutica innovativa. La CCM agisce erogando impulsi elettrici non eccitatori durante il periodo refrattario assoluto del miocardio. Tale stimolazione non altera la sequenza di attivazione elettrica del cuore, ma innesca un processo biologico di rimodellamento molecolare inverso. Questo meccanismo migliora l'efficienza dell'accoppiamento eccitazione-contrazione e la gestione del calcio intracellulare, aumentando la forza contrattile sistolica senza incrementare il consumo di ossigeno miocardico.

Il presente lavoro di tesi magistrale in Ingegneria Biomedica si articola su due direttrici fondamentali: l'analisi dell'efficacia clinica della tecnologia CCM e la progettazione strutturale del primo registro multicentrico italiano focalizzato sulla medicina di genere, denominato EVA-CCM (EVAluation of sex-specific response to Cardiac Contractility Modulation). La letteratura scientifica evidenzia profonde differenze fisiopatologiche tra il cuore maschile e quello femminile; le donne, infatti, risultano maggiormente predisposte a sviluppare disfunzione diastolica (HFpEF) a causa di un incremento della rigidità miocardica, alterazioni ormonali e rarefazione microvascolare. Il registro EVA-CCM nasce per validare sistematicamente l'ipotesi che il fenotipo femminile possa trarre un beneficio emodinamico e funzionale superiore dalla neuromodulazione elettrica.

Il contributo sperimentale e ingegneristico centrale di questo elaborato è consistito nello sviluppo, ingegnerizzazione e validazione dell'infrastruttura digitale di raccolta dati, ovvero la Case Report Form (CRF). Il database è stato interamente progettato per armonizzare e standardizzare i flussi informativi provenienti dai quattro centri clinici d'eccellenza coinvolti nello studio. La strutturazione informatica ha richiesto la traduzione di complessi quadri clinici in variabili rigide ed elaborabili da un punto di vista biostatistico. Sono stati categorizzati parametri anagrafici, comorbilità, terapie farmacologiche, indici ecocardiografici di rimodellamento meccanico (come LVEF, TAPSE e volumi ventricolari), biomarcatori sierici di stress parietale (NT-proBNP, eGFR), questionari standardizzati sulla qualità della vita (MLWHFQ, 6MWT) e le complesse metriche telemetriche estratte direttamente dall'interrogazione del dispositivo Optimizer.

L'analisi preliminare condotta sulla prima coorte pilota di pazienti ha confermato le traiettorie di efficacia della terapia. I risultati documentano un chiaro trend di rimodellamento inverso, oggettivato da un progressivo recupero della frazione di eiezione e da una contestuale riduzione dei volumi del ventricolo sinistro. Dal punto di vista funzionale, l'incremento della contrattilità ha determinato un sensibile miglioramento del filtrato glomerulare, indicativo di un ripristino dell'asse cardio-renale. Parallelamente, si è registrato un incremento oggettivo dei metri percorsi al test del cammino e una marcata riduzione del punteggio del questionario MLWHFQ, a testimonianza di un netto recupero della qualità di vita.

In conclusione, la tesi dimostra che il sistema Optimizer Smart Mini rappresenta una solida e sicura realtà terapeutica. L'infrastruttura digitale ingegnerizzata per il registro EVA-CCM fornisce uno strumento robusto e scalabile che, all'aumentare della numerosità campionaria, permetterà di applicare modelli di regressione multivariata per isolare i predittori di risposta clinica e ottimizzare la terapia bioelettronica in un'ottica di medicina predittiva, personalizzata e genere-specifica.