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RIASSUNTO
INTRODUZIONE
Studi clinici condotti su pazienti in emodialisi dimostrano come questa popolazione sia suscettibile ad alterazioni dell’umore, con ricorrenti o cronicizzati episodi depressivi. Recentemente la depressione viene considerata una patologia neurodegenerativa, caratterizzata da atrofia e morte cellulare a carico delle cellule della glia e dei neuroni nella corteccia e nell’ippocampo, dando maggior credito alla teoria neurotrofica della depressione. Questa teoria si basa sul fatto che in soggetti depressi si osserva, oltre alla ben nota riduzione dei neurotrasmettitori noradrenalina e serotonina, una diminuzione dei livelli di neurotrofine, in particolare del Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF); questa famiglia di molecole svolge un ruolo importante nel trofismo cellulare, in quanto promuove meccanismi di differenziazione, sopravvivenza cellulare, plasticità sinaptica e neurogenesi. A conferma del ruolo cruciale di questi mediatori, è stato dimostrato che la terapia con antidepressivi determina un aumento dei livelli di neurotrofine associato ad un recupero morfo-anatomico oltre che sintomatologico.
SCOPO DEL LAVORO
Valutazione degli effetti della somministrazione di Fluoxetina, inibitore selettivo del reaptake della serotonina (SSRI), in un modello animale di insufficienza renale cronica (IRC).
MATERIALI E METODI
La fase sperimentale è stata condotta su 30 ratti Wistar femmine, che sono stati randommizzati in tre gruppi: ratti controllo (C), ratti nefrectomizzati (Nx) e ratti nefrectomizzati trattati con Fluoxetina (Nx-F). I ratti nefrectomizzati sono stati sottoposti a procedura chirurgica di nefrectomia 5/6 con asportazione del rene dx e successiva resezione dei poli superiore e inferiore del rene sx (corrispondente a circa 2/3 del tessuto). Tutti gli animali sono stati sacrificati alla dodicesima settimana.
Gli animali del gruppo Nx-F hanno ricevuto il farmaco alla dose di 15 mg/kg per un periodo di trattamento di due settimane, durante le quali sono stati registrati i pesi corporei e sono state raccolte le urine. Al momento del sacrificio sono stati prelevati anche campioni di siero, liquor, corteccia prefrontale, ippocampo e tessuto renale. I reni sono stati in parte congelati, per la successiva omogeneizzazione, in parte inclusi in paraffina per l’allestimento di preparati istologici. I campioni di corteccia e ippocampo sono stati omogenati per le successive valutazioni con ELISA.
RISULTATI
I valori della clearance nelle 24h dimostrano come vi sia una riduzione di tale valore nel gruppo Nx rispetto al gruppo C (Nx:0,061+/-0,018 vs C:1,103+/-0,108; p<0,01), mentre nel gruppo Nx-F si assiste ad un parziale, ma significativo, aumento di tale parametro se confrontato con il gruppo Nx (Nx-F: 0,219+/-0,094 vs Nx: 0,061+/-0,018; p<0,05), anche se, i valori della clearance restano significativamente ridotti rispetto al controllo. Il recupero della funzionalità renale è peraltro confermato dall’esame della proteinuria: nel gruppo Nx si assiste ad un aumento di questo parametro rispetto al gruppo C (Nx: 9,341+/-4,366 mg prot vs C: 3,358+/-1,239 mg prot; p<0,05), mentre nel gruppo Nx-F non si osservano differenze significative rispetto al gruppo controllo (Nx-F: 4,630+/-2,210 mg prot.vs C: 3,358+/-1,239 mg prot).
Le valutazioni istologiche di preparati renali hanno evidenziato un aspetto patologico meno conclamato ed una minore espressione glomerulare della Desmina negli animali del gruppo Nx-F rispetto al gruppo Nx.
A livello renale si osserva una riduzione significativa dei livelli di BDNF negli animali nefrectomizzati indipendentemente dal trattamento con Fluoxetina (Nx-F: 20.932±7.651 pg BDNF/mg prot; Nx: 17.940±9.362 pg BDNF/mg prot vs C: 35.910±14.194; pg BDNF/mg prot *p<0.05), mentre a livello sierico non si osservano variazioni significative in nessuno dei gruppi considerati (C:1433,443+/-166,108; Nx:1652,793+/-63,050 pg/ml; Nx-F: 1553,521+/-195,495 pg/ml).
La valutazione delle nitrotirosine renali ha evidenziato un aumento significativo di tale parametro nel gruppo Nx rispetto al gruppo C (Nx: 4,952+/-1,533 moli/g prot vs C: 2,517+/-0,277 moli/g prot), mentre nel gruppo Nx-F non si osservano variazioni significative di tale parametro (Nx-F: 3,346+/-1,499 moli/g prot).
A livello centrale, i livelli di BDNF nel liquor di Nx (73,473+/-34,389 pg BDNF/ml) risultano ridotti rispetto al gruppo C (122,169+/-65,360 pg BDNF/ml; p<0.05), mentre nel gruppo trattato con Fluoxetina risultano aumentati in modo non significativo rispetto al gruppo non trattato (Nx-F: 95,605+/-33,148 pg BDNF/ml vs Nx: 73,473+/-34,389). Nella corteccia prefrontale i livelli di BDNF sono significativamente ridotti nel gruppo Nx rispetto al gruppo C (Nx: 7,842+/-5,588 pg BDNF/mg prot vs C: 12,158+/-6,767 pg BDNF/mg prot; p<0.05). I livelli di BDNF ippocampali non presentano differenze significative tra i tre gruppi, anche se è possibile osservare un trend incrementale per il gruppo Nx (C: 36,616+/-10,034 pg BDNF/mg prot; Nx: 55,040+/-24,713 pg BDNF/mg prot; Nx-F: 23,147+/-24,37 pg BDNF/mg prot). Infine, i livelli sia corticali (C: 0,166+/-0,140 nmoli/g prot, Nx: 0,160+/-0,134 nmoli/g prot; Nx-F: 0,143+/-0,118 nmoli/g prot) che ippocampali (C: 0,389+/-0,319 nmoli/g prot; Nx: 0,368+/-0,305 nmoli/g prot; Nx-F: 0,541+/-0,445 nmoli/g prot) di nitrotirosine non presentano variazioni significative nei tre gruppi sperimentali
CONCLUSIONI
Il nostro modello di IRC nel ratto dimostra come la compromissione funzionale a livello renale si correli con l’alterazione dei parametri funzionali nel SNC, in particolar modo con la riduzione dei livelli di BDNF nel liquor. Per contro, la somministrazione di Fluoxetina è risultata efficace non solo aumentando il BDNF nel liquor e in corteccia, ma anche nel recupero della funzionalità renale, riducendo la proteinuria ed innalzando i valori della clearance.