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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-05052025-173819


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM5
Autore
MALTESE, VERONICA
URN
etd-05052025-173819
Titolo
Imidazo[1,2-a]piridine: progettazione e sintesi di nuovi inibitori di Aldeide Deidrogenasi 1A3 per potenziale applicazione nel trattamento del glioblastoma multiforme
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Relatori
relatore Dott.ssa D'Agostino, Ilaria
relatore Dott.ssa Bernardoni, Bianca Laura
Parole chiave
  • 2-a]piridine
  • 2-a]pyridines
  • aldehyde dehydrogenase 1A3
  • aldeide deidrogenasi 1A3
  • glioblastoma multiforme
  • imidazo[1
  • imidazo[1
Data inizio appello
21/05/2025
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
21/05/2065
Riassunto
Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tumore cerebrale maligno più frequente e aggressivo negli adulti, con una sopravvivenza mediana di circa 15 mesi dalla diagnosi. Il protocollo terapeutico standard in uso ad oggi prevede resezione chirurgica, radioterapia e chemioterapia con Temozolomide. Tuttavia, questo approccio risulta spesso non risolutivo, a causa dell’alto grado di invasività ed eterogeneità, in aggiunta al fenomeno della farmacoresistenza. In particolare, quest’ultima è associata alla presenza di sottopopolazioni cellulari note come cellule staminali cancerose del glioma (GSC), responsabili anche della progressione tumorale e della metastatizzazione.
La ricerca di nuovi target farmacologici è una priorità in campo oncologico. Tra quelli più promettenti si evidenzia ALDH1A3, un enzima appartenente alla famiglia delle Aldeidi Deidrogenasi, coinvolto nella detossificazione cellulare delle aldeidi, tramite la loro conversione nei corrispondenti acidi carbossilici. ALDH1A3 è stato identificato come biomarcatore delle GSC del sottotipo mesenchimale (MES), associato a prognosi sfavorevole, iperangiogenesi tumorale e resistenza a chemio- e radioterapia. L’inibizione selettiva di ALDH1A3 rappresenta, quindi, un approccio terapeutico promettente per contrastare la progressione tumorale e superare i meccanismi di farmacoresistenza. Nel 2016 è stato sviluppato nei nostri laboratori GA11, 2,6-difenilimidazo[1,2-a]piridina, come inibitore potente e selettivo di ALDH1A3 (IC₅₀ = 4.7 µM; KI = 0.54 µM). Dall’ottimizzazione di questo hit compound sono stati individuati nuovi derivati, tra cui NR6 e MF7, caratterizzati rispettivamente da un gruppo 3-ciano e 4-fluoro sul fenile in posizione C6 del nucleo imidazo-piridinico. NR6 ha mostrato citotossicità subnanomolare sulla linea cellulare U87MG, caratterizzata da un’elevata espressione di ALDH1A3 ed MF7 è risultato molto efficace su cellule primarie MES a concentrazioni picomolari, dimostrando, inoltre, di ridurre la formazione di metastasi cerebrali da carcinoma mammario in vivo. Il progetto di tesi si è basato sul raggiungimento di due obiettivi principali, sintetizzando due serie di derivati. La prima, volta all’esplorazione dell’intorno chimico dell’anello fenilico in posizione 2 del nucleo di MF7, con gruppi elettronattrattori ed elettrondonatori. La seconda serie è stata focalizzata nell’introduzione di linker su NR6, al fine di consentire una possibile coniugazione con sonde fluorescenti per applicazioni in chirurgia oncologica guidata, aprendo a promettenti sviluppi futuri in ambito teranostico.
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive malignant brain tumor in adults, with a median survival of approximately 15 months from diagnosis. The current standard therapeutic protocol involves surgical resection, radiotherapy, and chemotherapy with Temozolomide. However, these conventional treatments often fail to fully eradicate the tumor due to its high invasiveness and heterogeneity, as well as the occurrence of drug resistance phenomena. The latter is associated with the presence of cellular subpopulations known as glioma stem-like cells (GSCs), which are also responsible for tumor progression and metastasis.
Thus, the identification of novel pharmacological targets become a high priority. Among the most promising candidates, we found ALDH1A3, an enzyme member of the Aldehyde Dehydrogenase family, which plays a role in the cellular detoxification of aldehydes by converting them into their corresponding carboxylic acids. ALDH1A3 has been identified as a biomarker of GSC mesenchymal (MES) subtype, associated with poor prognosis, tumor hyperangiogenesis, and resistance to chemo- and radioteraphy. Therefore, the selective inhibition of ALDH1A3 represents a promising therapeutic approach to counteract tumor progression and overcome mechanisms of drug resistance.
In 2016 our laboratory developed GA11, a 2,6-diphenylimidazo[1,2-a]pyridine, as a potent and selective ALDH1A3 inhibitor (IC₅₀ = 4.7 µM; KI = 0.54 µM). Optimization of this hit compound led to the identification of NR6 and MF7, bearing a 3-cyano and 4-fluoro substituent, respectively, on the phenyl ring at position C6 of the imidazo-pyridine core. NR6 exhibited subnanomolar cytotoxicity against U87MG cell line characterized by ALDH1A3 overexpression. Whereas MF7 proved to be highly effective on MES cells in the picomolar range and was also shown to reduce breast cancer brain metastases in vivo.
This thesis project aimed at the synthesis of two series of derivatives. The first series focused on the chemical exploration of the phenyl ring at the C2 position of the MF7 core, incorporating electron-withdrawing and electron-donating groups. In the second series specific linkers were introduced on NR6 to enable further conjugation with fluorescent probes for application in guided oncologic surgery, opening promising future developments in theranostics.
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