ETD

• HDAC6
• Idrazine
• Inibitori
• Isoforma

Le istone deacetilasi (HDAC) sono enzimi che rimuovono gruppi acetile dalle lisine degli istoni, modulando la struttura della cromatina e regolando processi fondamentali come espressione genica, ciclo cellulare, proliferazione e apoptosi. Possono agire anche su proteine non istoniche coinvolte in diversi pathway cellulari. Un’aumentata attività delle HDAC è spesso associata ai tumori, poiché determina il silenziamento di geni oncosoppressori e di quelli implicati in adesione e invasività. Le HDAC si distinguono in zinco-dipendenti (classi I, II, IV) e NAD+-dipendenti; le prime sono bersaglio di inibitori chelanti lo zinco.
Gli inibitori delle HDAC (HDACi), tra cui Vorinostat e Panobinostat, hanno attività antitumorale ma scarsa selettività, con effetti collaterali rilevanti. Per questo si punta allo sviluppo di inibitori selettivi, in particolare verso HDAC6, isoforma della classe IIb che agisce anche su proteine come tubulina e Hsp90 ed è coinvolta in tumori e malattie neurodegenerative.
Gli HDACi presentano una struttura farmacoforica composta da gruppo chelante lo zinco, linker e cap. Oltre agli acidi idrossammici, stanno emergendo composti idrazidici, più stabili e sicuri, con buone proprietà farmacologiche.
Il disegno razionale, le strategie sintetiche adoperate, nonché la caratterizzazione dei composti finali e degli intermedi di sintesi saranno discussi nell’elaborato finale di questa tesi di laurea.