• microtubule-degradation agents
• microtubule-targeting agents
• microtubuli
• targeted protein degradation

Il tumore è una crescita anomala di cellule che può essere benigna, cioè circoscritta e non pericolosa, oppure maligna, ovvero cancerosa. Il cancro deriva da mutazioni genetiche che si accumulano nel tempo, compromettendo i normali meccanismi di regolazione della cellula. La formazione del tumore, o cancerogenesi, si articola in tre fasi: iniziazione, promozione e diffusione. Le mutazioni possono essere ereditarie o acquisite e coinvolgono geni fondamentali per il ciclo cellulare, come gli oncogeni e gli oncosoppressori. Quando questi sistemi di controllo vengono alterati, la cellula inizia a dividersi in modo incontrollato. Le cellule tumorali acquisiscono tratti comuni, detti "hallmarks", tra cui la proliferazione incontrollata, la resistenza alla morte cellulare, la capacità di formare nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), l’alterazione del metabolismo, l’immortalità replicativa, la capacità di eludere il sistema immunitario e di diffondersi ad altri organi (metastasi). A differenza dei tumori maligni, quelli benigni non invadono i tessuti circostanti. Esistono numerosi fattori che aumentano il rischio di sviluppare un tumore, suddivisi in interni (come età e predisposizione genetica) ed esterni (come fumo, dieta squilibrata, alcol, radiazioni UV, inquinamento ambientale e infezioni). Nel 2024 in Italia, i tumori più frequenti sono risultati quello al seno (53.686 casi), al colon-retto (48.706), al polmone (44.831), alla prostata (40.192) e alla vescica (31.016). Negli ultimi anni in Italia, la prevenzione e i programmi di screening hanno consentito diagnosi più precoci e cure più efficaci, contribuendo alla significativa riduzione della mortalità per cancro osservata negli ultimi anni. In ogni caso il cancro continua ad essere una grave minaccia per la vita e la salute pubblica in tutto il mondo, e lo sviluppo di farmaci antitumorali efficaci che presentano meno effetti tossici è un aspetto importante del trattamento del cancro.
Tra le strutture cellulari più importanti vi sono i microtubuli, componenti dinamici del citoscheletro formati da α- e β-tubulina. Queste strutture regolano processi essenziali come il trasporto di vescicole, la divisione cellulare e, data la loro importanza nella mitosi, i microtubuli sono risultati target fondamentali della chemioterapia antitumorale. Uno degli approcci più promettenti nella terapia antitumorale è risultata la targeted protein degradation (TPD), che punta alla degradazione mirata delle proteine target sfruttando i naturali meccanismi di controllo della qualità cellulare. In questo contesto si inseriscono, in particolare, i microtubule-targeting agents (MTAs), che agiscono stabilizzando o destabilizzando i microtubuli, impedendo la formazione del fuso mitotico, bloccando così la divisione cellulare e inducendo apoptosi. Tuttavia, l’efficacia clinica degli MTAs è spesso limitata da tossicità e sviluppo di resistenza farmacologica. Mentre i microtubule-degradation agents (MDgAs), molecole innovative capaci di degradare selettivamente la tubulina si legano a siti specifici, come quelli della colchicina o della cevipabulina, destabilizzando la struttura del microtubulo, inducendo aggregazione e successiva degradazione tramite il sistema ubiquitina-proteasoma. Gli MDgAs possono agire in due modi: formando legami covalenti stabili con residui specifici come la cisteina, oppure tramite interazioni non covalenti tipo legami idrogeno o legami di tipo idrofobico. Alcune di queste molecole, come la withaferina A e il timochinone, si sono dimostrate selettive nei confronti delle cellule tumorali. Questo rende gli MDgAs particolarmente promettenti in oncologia, poiché offrono un’alternativa efficace nei casi di resistenza ai farmaci tradizionali. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per comprendere a fondo i meccanismi molecolari alla base della loro azione, migliorare la selettività e ridurre gli effetti collaterali. Nuovi studi sono attualmente in corso per ottimizzare queste molecole e ampliarne l'applicazione clinica.