ETD

• bioinorganic chemistry
• inorganic chemistry
• medicinal inorganic chemistry
• organometallic chemistry

This PhD project focused on the rational design, synthesis, and characterization of novel metal(loid)-based compounds with potential pharmacological applications, as well as on the development of suitable delivery systems. The work was guided by key strategies, including structural modification of known bioactive molecules, repurposing and conjugation of existing drugs with metal fragments, the use of multimetallic frameworks for multiple drug delivery, and the application of polymeric nanocarriers. The main objective was to evaluate how these complementary approaches could be applied to optimize the properties of new metal(loid)-based drugs. Particular emphasis was placed on understanding the behavior and mechanism of action of the synthesized compounds under biologically relevant conditions. Their stability, speciation, and reactivity were investigated in aqueous and organic media to assess their transformation pathways. In addition, interactions with model proteins such as human serum albumin (HSA) were studied using metallomic approaches, providing insight into coordination behavior, binding affinity, and possible transport mechanisms. The first part of the project focused on the modification of known compounds, particularly the tellurium(IV) complex AS101 and its halido derivatives. Combined experimental and computational studies revealed an increase in hydrolytic reactivity along the halogen series from chloride to iodide. These results clarified how ligand substitution modulates activation kinetics and stability in aqueous environments, contributing to a deeper understanding of the activation mechanism of AS101 and highlighting the role of rational ligand design. Subsequent work explored drug repurposing strategies using the gold(I) complex auranofin as a scaffold. A series of derivatives was prepared by coordinating bioactive ligands such as acetylcysteine, naproxen, and a TSPO-targeting moiety to the [Au(PEt₃)]⁺ fragment. The results showed that ligand conjugation significantly influences both physicochemical properties and biological activity, supporting the idea that combining multiple pharmacophores within a single complex can lead to enhanced or complementary effects. The study was then extended to dinuclear systems, specifically dimolybdenum(II,II) paddlewheel complexes bearing non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). These compounds were synthesized and characterized, and their biological activity was evaluated. While overall cytotoxicity was low, some derivatives showed improved activity compared to the free ligands. In particular, the aspirin-based complex demonstrated drug release behavior consistent with a prodrug mechanism, highlighting the importance of balancing stability and reactivity in multimetallic systems. Parallel investigations focused on metal–protein interactions and nanoparticle stability in biological environments. Studies on the interaction of platinum and gold drugs with albumin, as well as on gold nanoparticles functionalized with dithiols, provided insight into protein binding and corona formation. Metallomic techniques such as SEC-ICP-AES and ESI-MS enabled the characterization of these interactions and their impact on biological activity. Finally, the project addressed the development of multifunctional polymeric nanoparticles for drug delivery. PLGA–PEG-based nanoparticles were designed to co-encapsulate a cisplatin-derived Pt(IV) prodrug and docetaxel and were functionalized with an Ang-mimetic peptide for targeted delivery. The resulting nanoparticles exhibited suitable size and distribution for biological applications. Biological studies showed that encapsulation preserved drug activity while improving safety. The combination of the two drugs produced a synergistic effect in prostate cancer cells, with reduced toxicity toward healthy cells. Moreover, the functionalized nanoparticles demonstrated the ability to interact with angiogenesis-related pathways, suggesting a dual therapeutic role. Overall, this work demonstrates that rational design strategies can be effectively applied across different levels of complexity, from small molecules to nanocarriers. The integration of synthetic, computational, and biological approaches provided a comprehensive understanding of the behavior of metal-based compounds in biological environments. These findings contribute to the development of more selective and effective metallodrugs and offer a framework for future research in medicinal inorganic chemistry.

Questo progetto di dottorato è stato incentrato sulla progettazione razionale, sintesi e caratterizzazione di nuovi composti a base di metalli (e metalloidi) con potenziale attività farmacologica, nonché sullo sviluppo di appropriati sistemi di veicolazione. Il lavoro si è basato su strategie chiave quali la modifica strutturale di molecole bioattive note, il riposizionamento e la coniugazione di farmaci esistenti con frammenti metallici, l’impiego di architetture multimetalliche per il rilascio combinato di farmaci e l’utilizzo di nanocarrier polimerici. L’obiettivo principale è stato valutare come questi approcci complementari possano essere integrati per ottimizzare le proprietà di nuovi metallofarmaci.

Particolare attenzione è stata dedicata alla comprensione del comportamento e del meccanismo d’azione dei composti sintetizzati in condizioni biologicamente rilevanti. Stabilità, speciazione e reattività sono state investigate in mezzi acquosi e organici al fine di chiarirne i percorsi di trasformazione. Inoltre, le interazioni con proteine modello, quali l’albumina sierica umana (HSA), sono state studiate mediante approcci metallomici, fornendo informazioni su modalità di coordinazione, affinità di legame e possibili meccanismi di trasporto.

La prima parte del progetto ha riguardato la modifica di composti noti, in particolare del complesso di tellurio(IV) AS101 e dei suoi derivati alogenuri. Studi integrati sperimentali e computazionali hanno evidenziato un incremento della reattività idrolitica lungo la serie degli alogeni (Cl → I). Tali risultati hanno chiarito come la sostituzione dei leganti influenzi la cinetica di attivazione e la stabilità in ambiente acquoso, contribuendo a una più approfondita comprensione del meccanismo di attivazione di AS101 e sottolineando il ruolo della progettazione razionale dei leganti.

Successivamente, sono state esplorate strategie di drug repurposing utilizzando il complesso d’oro(I) auranofina come scaffold molecolare. È stata sintetizzata una serie di derivati mediante coordinazione di ligandi bioattivi, tra cui acetilcisteina, naprossene e un’unità diretta verso TSPO, al frammento [Au(PEt₃)]⁺. I risultati hanno mostrato che la coniugazione dei ligandi modula in modo significativo le proprietà chimico-fisiche e l’attività biologica, supportando l’ipotesi che l’integrazione di più farmacofori in un unico complesso possa generare effetti sinergici o complementari.

Lo studio è stato quindi esteso a sistemi dinucleari, in particolare a complessi “paddlewheel” di dimolibdeno(II,II) contenenti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Tali composti sono stati sintetizzati, caratterizzati e valutati dal punto di vista biologico. Sebbene la citotossicità complessiva risultasse contenuta, alcuni derivati hanno mostrato un’attività superiore rispetto ai ligandi liberi. In particolare, il complesso a base di aspirina ha evidenziato un comportamento di rilascio compatibile con un meccanismo di profarmaco, mettendo in luce l’importanza del bilanciamento tra stabilità e reattività nei sistemi multimetallici.

Parallelamente, sono state condotte indagini sulle interazioni metallo–proteina e sulla stabilità di nanoparticelle in ambiente biologico. Studi sull’interazione tra farmaci a base di platino e oro con l’albumina, così come su nanoparticelle d’oro funzionalizzate con ditiooli, hanno fornito indicazioni sui processi di legame proteico e sulla formazione della corona proteica. Tecniche metallomiche quali SEC-ICP-AES ed ESI-MS hanno consentito di caratterizzare tali interazioni e di valutarne l’impatto sull’attività biologica.

Infine, il progetto ha affrontato lo sviluppo di nanoparticelle polimeriche multifunzionali per il drug delivery. Nanoparticelle basate su PLGA–PEG sono state progettate per la co-incapsulazione di un profarmaco Pt(IV) derivato dal cisplatino e del docetaxel, e successivamente funzionalizzate con un peptide mimetico dell’angiopoietina per il targeting selettivo. Le nanoparticelle ottenute hanno mostrato dimensioni e distribuzione adeguate per applicazioni biologiche. Studi biologici hanno evidenziato che l’incapsulamento preserva l’attività dei farmaci migliorandone il profilo di sicurezza. La combinazione dei due agenti ha prodotto un effetto sinergico in cellule di carcinoma prostatico, con ridotta tossicità verso cellule sane. Inoltre, le nanoparticelle funzionalizzate hanno dimostrato la capacità di modulare vie correlate all’angiogenesi, suggerendo un duplice potenziale terapeutico.

Nel complesso, questo lavoro dimostra come strategie di progettazione razionale possano essere efficacemente applicate a diversi livelli di complessità, dalle piccole molecole ai sistemi nanostrutturati. L’integrazione di approcci sintetici, computazionali e biologici ha permesso di ottenere una comprensione approfondita del comportamento dei composti metallici in ambiente biologico. I risultati ottenuti contribuiscono allo sviluppo di metallofarmaci più selettivi ed efficaci e forniscono una solida base per futuri sviluppi nella chimica inorganica medicinale.