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Tesi etd-04062009-121308


Thesis type
Tesi di dottorato di ricerca
Author
LASTELLA, MARIANNA
URN
etd-04062009-121308
Title
Studio farmacogenetico di ABCB1 in pazienti psicotici in trattamento con clozapina
Settore scientifico disciplinare
BIO/14
Corso di studi
FISIOPATOLOGIA MEDICA E FARMACOLOGIA
Commissione
Relatore Prof. Del Tacca, Mario
Parole chiave
  • clozapina
  • ABCB1
Data inizio appello
24/04/2009;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
24/04/2049
Riassunto analitico
La farmacogenetica rappresenta un’area di estremo interesse per la ricerca farmacologica, dato che studia i rapporti tra variazioni della sequenze e dell’espressione genica ed effetto dei farmaci, sia in senso di attività che di tossicità. Il basso indice terapeutico, il ristretto range di concentrazioni clinicamente efficaci e le condizioni cliniche del paziente rappresentano importanti fattori che sostengono la ricerca farmaco genetica. Clozapina è un farmaco antipsicotico atipico, che possiede un profilo recettoriale diverso rispetto a quello dei farmaci antipsicotici tipici, dato che manifesta una ridotta affinità per i recettori dopaminergici D2, un’aumentata affinità per quelli D4 e la capacità di modulare l’attività di numerose classi recettoriali, tra cui quella serotoninergica. Studi precedenti hanno dimostrato che l’efficacia di clozapina è associata alla presenza di polimorfismi nei geni che codificano per recettori e trasportatori dei neurotrasmettitori. Inoltre, studi in vitro hanno suggerito che il farmaco sia substrato di trasportatori transmembranari appartenenti alla superfamiglia ABC. Pertanto, lo scopo di questo lavoro è stato quello di studiare due polimorfismi dei recettori D2 e 5HT2A, le concentrazioni plasmatiche di clozapina e norclozapina e tre polimorfismi di ABCB1 (C1236T esone 12, G2677T esone 21 e C3435T esone 26), studiando la possibile correlazione con l’efficacia del trattamento farmacologico in pazienti affetti da schizofrenia, disordini schizoaffettivi o bipolari con caratteristiche psicotiche.<br>Al termine dello studio sono stati arruolati 60 pazienti, 40 uomini (età, valore medio±DS, 47,6±15,3 anni, mediana, 42 anni) e 20 donne (età, valore medio±DS, 40,7±11,4 anni, mediana, 38 anni). Tutti i pazienti sono stati trattati con clozapina a dosi di 25-500 mg/die, con una dose mediana di 150 mg, in combinazione con altri farmaci psicotropi (es., antipsicotici e antidepressivi). L’analisi delle concentrazioni di clozapina e norclozapina mediante tecnica di cromatografia liquida ad elevate prestazioni ha mostrato un’ampia variabilità dei livelli plasmatici, seppur fosse evidente una significativa correlazione (p&lt;0,05) tra la dose giornaliera di clozapina e le concentrazioni sia del farmaco (r=0,279) che del metabolita (r=0,609). <br>Lo studio dei polimorfismi di D2 e 5HT2A ha mostrato che la frequenza dei genotipi era in equilibrio per la legge di Hardy Weinberg, con una frequenza stimata per gli alleli wild-type pari a 0,875 e 0,575, rispettivamente. La successiva analisi di correlazione tra la risposta a clozapina e i due polimorfismi non ha mostrato associazioni significative t test di Student e ANOVA, p 0,787 e 0,836, rispettivamente). La valutazione dei polimorfismi di ABCB1 ha mostrato che la frequenza degli alleli wild-type 1236C (esone 12), 2677G (esone 21) e 3435C (esone 26) era pari a 0,54, 0,55 e 0,45, rispettivamente. La distribuzione dei genotipi per i tre SNP era in equilibrio per la legge di Hardy-Weinberg, mentre la frequenza dei genotipi CC, CT e TT per lo SNP dell’esone 26 era del 25%, 40% e 35%, rispettivamente. Le analisi successive hanno dimostrato che i pazienti con genotipo 3435CC avevano minori livelli di clozapina normalizzata per la dose giornaliera di farmaco (0,94±0,67) rispetto ai portatori dei genotipi CT o TT (1,83±2,13), sebbene i primi ricevessero dosi giornaliere di clozapina significativamernte maggiori (246±142 mg/die) rispetto agli altri pazienti (140±90 mg/die). L’analisi di associazione tra i tre loci ha mostrato che essi erano in linkage disequilibrium, e che e gli aplotipi più frequenti erano quelli CGC e TTT, la cui frequenza cumulativa era pari a circa 0,8, sebbene essi non fornissero informazioni maggiori di quanto potesse fornire l’analisi del genotipo sul locus c.3435. E’ invece interessante notare come, in base al genotipo ABCB1 per il locus sull’esone 26, siano dosi di clozapina significativamente maggiori nei pazienti CC per raggiungere concentrazioni plasmatiche di farmaco identiche a quelle misurate nei pazienti CT e TT. Ciò suggerisce che l’influenza dell’attività ABCB1 sulla farmacocinetica di clozapina si manifesti soprattutto a livello di assorbimento (ed eventualmente di eliminazione) piuttosto che di distribuzione attraverso la barriera ematoencefalica, dato che la somministrazione del farmaco ha portato ad una riduzione superiore al 25% al punteggio della Brief Psychiatric Rating Scale in tutti i pazienti.<br>Pertanto, il presente studio ha dimostrato che la presenza di polimorfismi di ABCB1, ed in particolare dello SNP C3435T, influenza significativamente le concentrazioni plasmatiche di clozapina e norclozapina, e suggerisce che le analisi farmacogenetiche possano rappresentare un valido strumento per l’ottimizzazione della terapia in ciascun paziente.<br>
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