• malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) è una patologia neurodegenerativa progressiva complessa, che rappresenta la principale forma di demenza. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha inserito l’AD tra le priorità globali di sanità pubblica, in quanto la sua incidenza è significativamente aumentata a causa del progressivo invecchiamento della popolazione.
A livello molecolare, AD è caratterizzata da un accumulo di proteine “mal ripiegate” nei neuroni, in particolare β amiloide (Aβ) e proteina tau in forma iperfosforilata, portando alla formazione delle placche amiloidi extracellulari e alla formazione dei grovigli neurofibrillari a livello assonale, rispettivamente, che rappresentano gli hallmarks patologici di AD.
Di conseguenza, si ha una progressiva ed irreversibile perdita di massa neuronale a livello di corteccia, ippocampo, talamo e gangli della base, che è correlata ad una graduale riduzione dell’attività sinaptica con conseguenti sintomi clinici attribuibili ad alterazioni delle funzioni cognitive, mnemoniche e di apprendimento.
Questo studio di tesi è stato incentrato sullo studio dei farmaci attualmente usati in clinica per AD, ovvero inibitori dell’acetilcolinesterasi come donezepil, rivastigmina, galantamina, nonché l’unico antagonista dell'N -metil D-aspartato approvato, la memantina e degli anticorpi monoclonali diretti verso la proteina Aβ recentemente approvati dalla Food and Drug Administration, aducanumab e lecanemab, confrontando quindi la prima classe di farmaci in grado di attenuare solamente clinicamente i deficit neurologici con la seconda classe, ovvero i primi farmaci di tipo disease-modifying per AD.
Tuttavia, poiché gli anticorpi monoclonali diretti contro Aβ agiscono a valle del processo patologico che caratterizza l’AD e sono attualmente indicati solo per stati precoci di AD, come il Mild Cognitive Impairment (MCI), attualmente non esiste ancora una terapia risolutiva per l’AD.
Il presente studio di tesi mira, perciò, ad analizzare potenziali nuovi farmaci disease-modifying per AD che agiscono modulando il processo patologico regolato dall’apoliporoteina E (ApoE), in particolare nella sua isoforma 4 (ApoE4), il maggior fattore di rischio per l’insorgenza di AD.
L’ApoE è una proteina espressa sia a livello centrale che periferico che, oltre a modulare il metabolismo del colesterolo, sembra agire sull’aggregazione di Aβ aumentando principalmente la sua clearance. Tuttavia, l’isoforma ApoE 4, codificata dal gene APOE in presenza di omozigosi 4/4, è risultata indurre la sintesi Aβ e favorirne l’aggregazione ed è coinvolta anche in altri meccanismi secondari come la fosforilazione di tau con conseguente infiammazione tau-mediata, ipometabolismo glucidico, ridotta lipidizzazione, ridotto mantenimento dell’integrità neuronale e della barriera ematoencefalica nonché effetti negativi sulla cerebro vascolarizzazione.
Di conseguenza, sono stati analizzati studi clinici e preclinici che hanno come possibile target terapeutico di AD proprio ApoE, soprattutto in relazione all’isoforma 4.
In particolare, sono stati presi in considerazione uno studio di terapia genica attualmente in trial clinico (LX1001, AAVrh.10-APOE2) che ha lo scopo di favorire l’espressione di ApoE2, isoforma protettiva per AD, a discapito della 4, studi incentrati sul ripristino della funzione fisiologica di ApoE e dei suoi recettori, studi che promuovo la lipidazione di ApoE e studi che modulano i livelli periferici e centrali di ApoE regolandone l’equilibrio.
Nel complesso, il presente lavoro di tesi vuole riassumere i principali approcci terapeutici innovativi che coinvolgono ApoE come possibile target terapeutico in AD, in confronto a farmaci attualmente in uso o recentemente approvati per questa patologia.