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Il lavoro di tesi analizza la qualità pleiotropica dell’acido valproico, i cui profili di efficacia e tollerabilità sono stati ben riportati in contesti preclinici e clinici. È stato introdotto nel servizio medico circa 50 anni fa ed oggi è un farmaco di prima scelta nel trattamento di molte malattie, sia epilettiche che non epilettiche, grazie al buon compromesso fra i molteplici usi clinici e la buona tollerabilità degli effetti avversi. La definizione del farmaco come antiepilettico tradizionale è legata alla sua capacità di agire sul sistema GABAergico, sui canali ionici (del sodio, del calcio, del potassio) e sulla trasmissione glutammatergica, con cui promuove una spinta inibitoria a livello cerebrale. Può agire inoltre sui sistemi dopaminergici, serotoninergici e sui fattori trascrizionali, attraverso cui promuove l’attivazione antiapoptotica e proliferativa di proteine neurotrofiche, angiogeniche, neuroprotettive e, nel lungo termine, interviene anche sulla plasticità cerebrale. Grazie a questo complesso meccanismo di azione, l’acido valproico è stato valutato come buon candidato per il trattamento di altri disturbi (come il disturbo bipolare, l’emicrania, il dolore neuropatico), di alcune malattie neurodegenerative (malattia di Alzheimer, sclerosi laterale amiotrofica, morbo di Parkinson) e, più recentemente, delle neoplasie, soprattutto di tipo cerebrale. Attraverso studi condotti sul trattamento di cellule di glioblastoma con l’acido valproico è stata osservata la capacità del farmaco di intervenire sulle modificazioni epigenetiche caratterizzanti le neoplasie, promuovendo l’inibizione di vie di segnalazione legate all’angiogenesi e alla proliferazione cellulare, con conseguente riduzione del funzionamento dei geni oncogeni e contribuendo all’attivazione delle vie di segnalazione coinvolte nell’apoptosi cellulare, con conseguente induzione dei geni oncosoppressori. Grazie a queste evidenze raccolte, il farmaco è stato somministrato in associazione alle terapie convenzionali del glioblastoma, restituendo un incremento significativo della loro efficacia e migliorando considerabilmente la sopravvivenza dei pazienti. Tuttavia, gli studi clinici già condotti presentano ancora alcune limitazioni, per le quali sono richieste ulteriori indagini, per cui è importante non incoraggiare l’utilizzo dell’acido valproico come antitumorale solo sulla base delle sue potenziali attività antineoplastiche. Ciononostante, le scoperte raggiunte permettono di approcciarsi con fiducia sia agli studi attualmente da validare, sia a quelli ancora da svolgere, perché le evidenze cliniche sul farmaco consentono, progressivamente, la somministrazione di terapie sempre più funzionali, anche in patologie fino ad oggi classificate come condizioni irreversibili.
The thesis work analyzes the pleiotropic quality of valproic acid, whose efficacy and tolerability profiles have been well documented in both preclinical and clinical settings. It was introduced into medical practice about 50 years ago and is now a first-line drug in the treatment of many diseases, both epileptic and non-epileptic, due to the good balance between its multiple clinical uses and the tolerability of its adverse effects. The definition of the drug as a traditional antiepileptic is linked to its ability to act on the GABAergic system, on ion channels (sodium, calcium, potassium), and on glutamatergic transmission, promoting an inhibitory drive at the brain level. It can also act on dopaminergic and serotonergic systems and on transcription factors, through which it promotes anti-apoptotic and proliferative activation of neurotrophic, angiogenic, and neuroprotective proteins, and in the long term, it also influences brain plasticity. Due to this complex mechanism of action, valproic acid has been evaluated as a good candidate for the treatment of other disorders (such as bipolar disorder, migraine, neuropathic pain), some neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease), and more recently, neoplasms, especially of the brain. Studies conducted on the treatment of glioblastoma cells with valproic acid have shown the drug's ability to intervene on the epigenetic modifications characteristic of neoplasms, promoting the inhibition of signaling pathways related to angiogenesis and cell proliferation, resulting in a reduction of oncogene activity and contributing to the activation of signaling pathways involved in cell apoptosis, leading to the induction of tumor suppressor genes. Based on this gathered evidence, the drug has been administered in combination with conventional glioblastoma therapies, resulting in a significant increase in their efficacy and considerably improving patient survival. However, the clinical studies already conducted still present some limitations, for which further investigations are needed, making it important not to encourage the use of valproic acid as an antitumor agent solely based on its potential antineoplastic activities. Nevertheless, the discoveries achieved allow for a confident approach to both the studies currently needing validation and those yet to be conducted, as the clinical evidence regarding the drug progressively allows for the administration of increasingly functional therapies, even in diseases that have until now been classified as irreversible conditions.