ETD

• computational modeling
• deep brain stimulation
• evoked resonant neural activity
• globus pallidus
• interpulse dynamics
• parkinson's disease
• subthalamic nucleus
• synaptic plasticity

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder primarily characterized by the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta, leading to motor deficits such as bradykinesia, rigidity, and tremor. In addition to these cardinal motor symptoms, PD encompasses a wide range of non-motor manifestations, including cognitive impairments, mood disturbances, and autonomic dysfunctions, reflecting the involvement of multiple neurotransmitter systems and widespread brain regions. While pharmacological treatments, most notably levodopa therapy, remain the mainstay of symptomatic management, long-term use often leads to motor fluctuations, dyskinesias, and variable patient responses, motivating the exploration of alternative therapeutic strategies.

Deep Brain Stimulation (DBS) of basal ganglia nuclei, particularly the subthalamic nucleus (STN), has emerged as an effective intervention for advanced PD patients whose symptoms are inadequately controlled by medication. DBS can substantially improve motor function and reduce medication-related complications. However, clinical outcomes show significant inter-individual variability, and stimulation is sometimes associated with side effects such as speech or gait disturbances, mood alterations, and cognitive changes. These inconsistencies are thought to arise from incomplete understanding of the precise mechanisms by which DBS modulates basal ganglia circuits, as well as from patient-specific factors, electrode placement, and stimulation parameters.

The primary objective of this thesis is to provide a mechanistic understanding of DBS effects in the STN-pallidal network using a biologically informed computational model. The model builds upon previous network frameworks by integrating detailed anatomical and physiological data, including explicit cortical inputs to the STN, short-term synaptic plasticity according to the Tsodyks-Markram formalism, and a realistic representation of DBS that accounts for axonal recruitment and antidromic activation. Simulation experiments were designed to evaluate whether the model reproduces key experimentally observed network responses, including the suppression of STN firing, the concurrent increase in globus pallidus externus (GPe) activity, interpulse firing dynamics, and the emergence of stimulus-evoked phenomena such as Evoked Resonant Neural Activity (ERNA).

Results indicate that the model successfully captures the overall modulation of firing rates in both STN and GPe populations under high-frequency stimulation. Analysis of the STN revealed stimulus-locked changes in inhibitory synaptic conductances, which were partially reflected in membrane potential and spike timing, illustrating aspects of interpulse dynamics. In the GPe, high-frequency stimulation induced robust increases in firing, with modulation patterns consistent with experimental observations. Furthermore, the model generated stimulus-evoked activity in the estimated STN local field potential, qualitatively reproducing the characteristic ERNA waveform reported in clinical studies. While the precise interpulse spike timing in STN and GPe was only partially replicated, the model provides a coherent framework linking network-level DBS effects to synaptic and cellular processes.

Overall, this work demonstrates the utility of computational modeling in dissecting the complex interactions between high-frequency stimulation and basal ganglia circuitry. By capturing both population-level firing patterns and synaptic dynamics, the study offers insight into the temporal structure of DBS-induced network modulation and highlights potential factors that constrain the translation of synaptic input into precise spiking activity. These findings may inform future strategies for optimizing DBS protocols, ultimately contributing to more effective and individualized therapeutic interventions in Parkinson's disease.

La malattia di Parkinson (PD) è un disturbo neurodegenerativo progressivo caratterizzato principalmente dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra pars compacta, che porta a deficit motori quali bradicinesia, rigidità e tremore. Oltre a questi sintomi cardinali, la PD comprende un ampio spettro di manifestazioni non motorie, tra cui deficit cognitivi, alterazioni dell’umore e disfunzioni autonomiche, riflettendo il coinvolgimento di molteplici sistemi neurotrasmettitoriali e di diverse aree cerebrali. Sebbene i trattamenti farmacologici, in particolare la terapia con levodopa, rappresentino il principale approccio sintomatico, l’uso a lungo termine è spesso associato a fluttuazioni motorie, discinesie e risposte variabili tra i pazienti, rendendo necessaria l’esplorazione di strategie terapeutiche alternative.

La stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation, DBS) dei nuclei dei gangli della base, in particolare del nucleo subtalamico (STN), si è affermata come un intervento efficace per i pazienti con PD avanzata i cui sintomi non sono adeguatamente controllati dai farmaci. La DBS può migliorare significativamente la funzione motoria e ridurre le complicanze legate alla terapia farmacologica. Tuttavia, gli esiti clinici mostrano una marcata variabilità interindividuale e la stimolazione può essere associata a effetti collaterali quali disturbi del linguaggio o della deambulazione, alterazioni dell’umore e cambiamenti cognitivi. Tali variabilità sono attribuibili a una comprensione ancora incompleta dei meccanismi attraverso cui la DBS modula i circuiti dei gangli della base, oltre che a fattori specifici del paziente, al posizionamento degli elettrodi e ai parametri di stimolazione.

L’obiettivo principale di questa tesi è fornire una comprensione meccanicistica degli effetti della DBS nella rete subtalamico-pallidale mediante un modello computazionale biologicamente realistico. Il modello estende framework esistenti integrando dati anatomici e fisiologici dettagliati, includendo ingressi corticali espliciti verso l’STN, plasticità sinaptica a breve termine secondo il modello di Tsodyks-Markram e una rappresentazione realistica della DBS che tiene conto del reclutamento assonale e dell’attivazione antidromica. Gli esperimenti di simulazione sono stati progettati per valutare se il modello è in grado di riprodurre le principali risposte di rete osservate sperimentalmente, tra cui la soppressione dell’attività dell’STN, il concomitante aumento dell’attività del globus pallidus externus (GPe), le dinamiche interpulse e l’emergere di fenomeni evocati dallo stimolo come l’Evoked Resonant Neural Activity (ERNA).

I risultati indicano che il modello è in grado di catturare la modulazione complessiva delle frequenze di scarica sia nelle popolazioni di STN sia di GPe durante la stimolazione ad alta frequenza. L’analisi dell’STN evidenzia variazioni delle conduttanze sinaptiche inibitorie sincronizzate con lo stimolo, che si riflettono parzialmente sul potenziale di membrana e sull’attività di spike, descrivendo aspetti delle dinamiche interpulse. Nel GPe, la stimolazione ad alta frequenza induce un aumento marcato dell’attività neuronale, con pattern coerenti con le osservazioni sperimentali. Inoltre, il modello genera attività evocata nello stimato potenziale di campo locale dell’STN, riproducendo qualitativamente la forma caratteristica dell’ERNA riportata in letteratura. Sebbene la temporizzazione precisa degli spike interpulse in STN e GPe sia solo parzialmente replicata, il modello fornisce un quadro coerente che collega gli effetti della DBS a livello di rete ai processi sinaptici e cellulari.

Nel complesso, questo lavoro dimostra l’utilità della modellistica computazionale nell’analizzare le complesse interazioni tra stimolazione ad alta frequenza e circuiti dei gangli della base. Integrando dinamiche neuronali e sinaptiche, lo studio offre una visione della struttura temporale delle risposte indotte dalla DBS e mette in evidenza i fattori che limitano la traduzione delle modulazioni sinaptiche in attività di spike precisa. Questi risultati contribuiscono a una migliore comprensione dei meccanismi della DBS nella malattia di Parkinson.