• Ketoftil®
• sterilizzazione confezionamento primario

Sono noti da anni gli effetti tossici che una lunga esposizione dell’occhio ai colliri contenenti conservanti esercitano sulla cornea. Uno dei conservanti più usati in oftalmologia è il benzalconio cloruro, la sua elevata attività detergente induce una denaturazione delle proteine con cui viene a contatto e provoca modificazioni enzimatiche irreversibili a carico delle membrane cellulari.
Per questo l’attenzione dell’industria farmaceutica si è rivolta alla preparazione di colliri monodose, ovvero di quei colliri usa e getta che non hanno bisogno di aggiunta di conservanti. Tuttavia tali tipi di confezionamento comportano un maggior costo di produzione e quindi un maggior prezzo del prodotto. Per questo recentemente diverse aziende hanno studiato e immesso sul mercato colliri multidose non contenenti conservanti e che impiegano confezionamenti primari costituiti da contenitori provvisti di valvole apposite che consentono l’erogazione del collirio e l’ingresso nel flacone di aria passata attraverso un filtro sterilizzante.
L’obiettivo della presente tesi è stato quello di studiare l’effetto sulla stabilità del collirio Ketoftil®, a base di ketotifene fumarato, di varie tecniche di sterilizzazione del confezionamento primario. Infatti il flacone multidose è stato sterilizzato utilizzando radiazioni ionizzanti (beta o gamma) oppure l’autoclavatura con vapore saturo o con ossido di etilene.
Per valutare la stabilità del collirio Ketoftil® sono stati monitorati nel corso di tre mesi il titolo del farmaco, la viscosità, l’osmolarità ed il pH del collirio contenuto in flaconi precedentemente sterilizzati e mantenuti a 25 oppure a 40°C.
Per la determinazione del titolo del farmaco è stata messa a punto una metodologia di analisi HPLC che consentiva di determinare contemporaneamente la concentrazione nel collirio del principio attivo e dei suoi principali metaboliti. L’apparato (Perkin-Elmer) era costituito da una pompa Series 200, un iniettore Rheodyne (20 μL), un detector spettrofotometrico UV/vis LC 290 e un software Turbochrom Navigator per l’integrazione dei dati. E’ stata utilizzata una colonna Spheri-5 (RP 18, 5 μm 250x4.6 mm), la fase mobile era costituita da tetrabutilammonio solfato 0.05M/metanolo (60:40) (flusso 1.0 mL/min) e il detector era impostato ad una lunghezza d’onda di 210 nm.
Le figure mostrano la percentuale di ketotifene fumarato presente nel collirio mantenuto a 25 (a) o a 40°C (b) dopo intervalli di tempo prestabiliti dalla preparazione, dove si vede in tutti i casi una diminuzione progressiva di tale percentuale nel tempo sia nel caso dei flaconi mantenuti a 25°C che di quelli mantenuti a 40°C. Questi dati indicano che le varie tecniche di sterilizzazione dei flaconi che utilizzano radiazioni ionizzanti o calore comportano la degradazione del ketotifene fumarato. Sono state riscontrate variazioni anche in tutte le altre grandezze misurate: pH, osmolarità e viscosità del collirio. Questa degradazione è verosimilmente causata da reazioni radicaliche provocate dai suddetti processi di sterilizzazione. Si è invece riscontrata la stabilità di Ketoftil® quando i flaconi erano sterilizzati con ossido di etilene.
I dati ottenuti nella presente tesi indirizzano Farmigea ad orientarsi sulla sterilizzazione con ossido di etilene del confezionamento primario di Ketoftil®.