ETD

• Chitosan surface modification
• Computational Fluid Dynamics
• Eulerian-Lagrangian Particle Tracking
• Light triggered drug release
• Ocular drug delivery
• PLGA nanoparticles

Visual impairment caused by retinal pathologies remains a major global health challenge, with current therapeutic strategies limited by poor drug penetration to the posterior segment and low patient adherence. This thesis presents the development and integration of a polymeric nanoparticle (PNP) platform and a computational fluid dynamics (CFD) framework for controlled ocular drug delivery. The dual in vitro–in silico approach aimed to rationalize the design of biodegradable, mucoadhesive, and light-responsive carriers while building a predictive model of their transport within ocular microvasculature.
Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles were produced through both oil-in-water (O/W) emulsion and acetonitrile-based nanoprecipitation routes. The formulation strategy systematically explored solvent composition, surfactant type, polymer ratio, and chitosan-coating conditions. The optimized O/W route yielded spherical nanoparticles with Z-averages of 330–380 nm (PDI ≈ 0.15) and DEX loading of 6.4–6.7 wt%, while chitosan coating increased size to ~800 nm and reversed ζ-potential to +40–70 mV. Nanoprecipitation produced smaller and more uniform cores (~90–100 nm, PDI ≈ 0.15) with higher encapsulation (≈8.9 wt% drug, ≈55 % efficiency) and robust stability after coating. IR820 was successfully co-loaded as a near-infrared (NIR)-responsive dye, maintaining colloidal integrity. Release assays revealed biphasic kinetics governed by diffusion in the early phase (Higuchi R2 ≈ 0.99) and slower matrix relaxation at longer times, with on-demand enhancement under NIR irradiation (2–5× increase in early release rate).
Empirical release coefficients were embedded into ANSYS Fluent through a custom User-Defined Function implementing Higuchi-type kinetics within a Eulerian–Lagrangian framework. Simulations reproduced drug dispersion in both scaled and physiological microvascular geometries, capturing convection-driven spreading in large networks and diffusion-dominated retention at capillary scales. Quantitative agreement with literature data suggested the model’s mechanistic validity and established a foundation for quantitative predictive simulations.
Overall, this work consolidates formulation science and computational modeling into a unified design platform. It delivers two validated PLGA-based nanoparticle families and a CFD tool that collectively enable rational optimization of ocular nanomedicines. The resulting in vitro–in silico pipeline offers a reproducible, extensible framework for light-tunable drug delivery to the posterior eye, supporting future translational studies and the progressive replacement of animal experimentation through simulation-guided formulation design.

La compromissione della vista causata da patologie retiniche rappresenta ancora una delle principali sfide sanitarie a livello globale, poiché le attuali strategie terapeutiche sono limitate dalla scarsa penetrazione dei farmaci nel segmento posteriore dell’occhio e dalla bassa aderenza dei pazienti alle terapie. Questa tesi presenta lo sviluppo e l’integrazione di una piattaforma di nanoparticelle polimeriche (PNP) e di un modello di fluidodinamica computazionale (CFD) per il rilascio controllato di farmaci a livello oculare. L’approccio combinato in vitro–in silico ha avuto l’obiettivo di razionalizzare la progettazione di vettori biodegradabili, mucoadesivi e foto-responsivi, nonché di costruire un modello predittivo del loro trasporto all’interno della microvascolarizzazione oculare.

Le nanoparticelle di poli(acido lattico-co-glicolico) (PLGA) sono state prodotte mediante due strategie: emulsione olio-in-acqua (O/W) e nanoprecipitazione basata su acetonitrile. La strategia di formulazione ha esplorato sistematicamente la composizione del solvente, il tipo di tensioattivo, il rapporto polimerico e le condizioni di rivestimento con chitosano. La procedura O/W ottimizzata ha prodotto nanoparticelle sferiche con Z-average di 330–380 nm (PDI ≈ 0,15) e un caricamento di desametasone (DEX) pari a 6,4–6,7% in peso, mentre il rivestimento con chitosano ha aumentato la dimensione fino a ~800 nm invertendo il potenziale ζ a valori positivi compresi tra +40 e +70 mV. La nanoprecipitazione ha invece generato nuclei più piccoli e uniformi (~90–100 nm, PDI ≈ 0,15), con maggiore incapsulamento (≈8,9% in peso di farmaco, ≈55% di efficienza) e buona stabilità dopo il rivestimento. Il colorante IR820, responsivo alla radiazione near-infrared (NIR), è stato co-incapsulato con successo mantenendo l’integrità colloidale. I saggi di rilascio hanno evidenziato una cinetica bifasica governata da diffusione nella fase iniziale (modello di Higuchi, R² ≈ 0,99) e da un più lento rilassamento della matrice nel lungo periodo, con un aumento controllabile sotto irradiazione NIR (incremento di 2–5× della velocità di rilascio iniziale).

I coefficienti empirici di rilascio sono stati integrati in ANSYS Fluent tramite una User-Defined Function personalizzata che implementa cinetiche di tipo Higuchi all’interno di un quadro euleriano–lagrangiano. Le simulazioni hanno riprodotto la dispersione del farmaco sia in geometrie microvascolari scalate sia fisiologiche, catturando la diffusione guidata dalla convezione nelle reti più ampie e la ritenzione dominata dalla diffusione a scala capillare. Il buon accordo quantitativo con dati presenti in letteratura suggerisce la validità meccanicistica del modello e stabilisce una base per simulazioni predittive quantitative.

Nel complesso, questo lavoro integra la scienza delle formulazioni e la modellazione computazionale in una piattaforma progettuale unificata. Vengono così sviluppate due famiglie validate di nanoparticelle a base di PLGA e uno strumento CFD che, congiuntamente, consentono l’ottimizzazione razionale di nanomedicine oculari. La pipeline in vitro–in silico risultante offre un quadro riproducibile ed estensibile per il rilascio di farmaci nel segmento posteriore dell’occhio modulabile tramite luce, supportando futuri studi traslazionali e la progressiva riduzione della sperimentazione animale attraverso una progettazione guidata dalla simulazione.