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RIASSUNTO TESI
L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una patologia che viene diagnosticata nei pazienti con pressione arteriosa polmonare media (mPAP) ≥ 25 mmHg, pressione di incuneamento polmonare (PAWP) ≤15 mmHg e resistenza polmonare vascolare (PVR) > 3 Wood units. La causa principale di PAH risiede nello sviluppo di una vasculopatia proliferativa a livello delle arteriole precapillari che induce un aumento della resistenza vascolare polmonare, con conseguente collasso circolatorio ed, infine, decesso del paziente.
La PAH può essere classificata, sulla base dell’eziologia, in varie forme. Può presentarsi, ad esempio, in forma idiopatica oppure in forma ereditaria. In quest’ultimo caso sono presenti mutazioni genetiche con caratteristiche di ereditarietà autosomica dominante, che interessano i geni che codificano per la superfamiglia del fattore di crescita trasformante-β (TGF-β), per il recettore dell’attivina chinasi 1 simile (ALK1), per il trasduttore del segnale per il TGF-β small mother against decapentaplegic 9 (SMAD9) e per la proteina endoglina-1 (ENG) che interagisce con il TGF-β. La PAH può essere associata anche a malattie del tessuto connettivo, come nel caso della sclerosi sistemica, o a malattie cardiache congenite, come la sindrome di Eisenmenger. Inoltre, può presentarsi in pazienti con storia di infezioni, come quella causata dal virus HIV o la schistosomiasi, oppure in seguito alla terapia con specifici farmaci, tra cui Aminorex, fenfluramina ed inibitori del reuptake della serotonina.
I meccanismi alla base dell’eziopatogenesi della PAH non sono stati ancora ben chiariti e quelle che vengono definite come terapie mirate utilizzate fino ad oggi hanno come target tre vie di segnalazione chiave, ovvero: i) la via dell’ossido nitrico (NO), sulla quale agiscono i farmaci inibitori dell’enzima fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) e gli stimolatori della guanilato ciclasi (sGC) che aumentano la concentrazione di GMP ciclico (cGMP) con conseguente vasodilatazione; ii) la via della prostaciclina (PGI2), sulla quale agiscono gli analoghi della prostaciclina o gli agonisti del suo recettore che inducono vasodilatazione, opponendosi all’effetto vasocostrittore del trombossano A2; iii) la via dell’endotelina 1, un peptide ad azione vasocostrittrice il cui segnale può essere inibito dai farmaci antagonisti del suo recettore.
Altri farmaci proposti per il trattamento della PAH, ma non ancora approvati, sono Tacrolimus a basso dosaggio e Racecadotril, un inibitore della neprilisina, che in alcuni studi clinici hanno dimostrato efficacia nel migliorare le anomalie strutturali ed emodinamiche nei pazienti affetti da PAH.
L’obbiettivo di questa tesi è stato quello di fornire una panoramica sul nuovo farmaco Sotatercept, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel mese di Marzo 2024 per il trattamento della PAH. Sotatercept è una proteina di fusione ricombinante costituita dal dominio extracellulare del recettore umano dell’attivina di tipo IIA legato al dominio Fc dell’IgG1 umano, il cui meccanismo di azione consiste nell’intrappolare i ligandi per il recettore dell’attivina A di tipo II (ActRIIA), inducendo l’inibizione del segnale delle attivine che svolgono un ruolo importante nella stimolazione della proliferazione cellulare e della fibrosi. Il motivo per cui è stato proposto di inibire la segnalazione delle attivine risiede nel fatto che questa via di segnalazione induce un effetto pro-proliferativo, andando quindi a favorire la progressione della malattia.
Per valutare l’efficacia di Sotatercept sono stati condotti due studi clinici di fase 2: PULSAR e SPECTRA. Dallo studio PULSAR, e dai risultati del periodo di estensione (PULSAR-OLE), è emerso che i pazienti affetti da PAH in trattamento con Sotatercept, oltre che con terapia standard, hanno mostrato un miglioramento significativo sia della resistenza vascolare polmonare (endpoint primario), sia della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-MWD) e dei livelli del frammento amino-terminale del peptide natriuretico cerebrale - NT-proBNP - (endpoint secondari) rispetto al gruppo di controllo, costituito da pazienti ai quali era stato somministrato il placebo. Per quanto riguarda lo studio SPECTRA, i risultati ottenuti hanno mostrato un miglioramento del picco di assorbimento dell’ossigeno (picco VO2), della resistenza polmonare vascolare, dei livelli di NT-proBNP, della classe funzionale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e della 6-MWD nei pazienti che hanno ricevuto Sotatercept, in associazione con la terapia standard, rispetto al placebo.
Infine, è stato condotto uno studio clinico di fase 3, lo studio STELLAR, con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di Sotatercept in pazienti con PAH. Ciò che è emerso è che sia l’endpoint primario (6-MWD) sia gli endpoint secondari sono migliorati nei pazienti in trattamento con Sotatercept rispetto al gruppo di controllo. Alla luce di questi risultati il farmaco è stato approvato nel 2024 dall’FDA con indicazione per il trattamento della PAH.
Altri studi hanno poi dimostrato che Sotatercept potrebbe essere indicato anche per il trattamento di alcune forme di anemia, tra cui la β-talassemia, l’anemia associata a malattia renale cronica o indotta da chemioterapia, l’anemia presente nei soggetti a basso rischio di sindrome mielodisplastica o in quelli affetti da mieloma multiplo ed, infine, l’anemia Diamond-Blackfan.
Tuttavia, pur essendo un farmaco innovativo e promettente, Sotatercept non è selettivo nei confronti del target e ciò aumenta il rischio di vari effetti collaterali, come le teleangectasie o la trombocitopenia. Per questo motivo è attualmente in studio un’altra proteina di fusione ricombinante, ossia KER-012, che ha lo stesso meccanismo di azione (trappola per i ligandi del recettore dell’attivina), ma che è più selettiva rispetto a Sotatercept.