ETD

• (IT): carcinoma mammario
• benzoxazinone derivatives.
• cholesterol metabolism
• CYP1A1
• derivati benzossazinonici. (EN): breast cancer
• estrogen receptor (ER+)
• metabolismo del colesterolo
• recettore per gli estrogeni (ER+)
• resistenza terapeutica
• therapeutic resistance

Il carcinoma mammario rappresenta il tumore maligno più diffuso nella popolazione femminile a livello mondiale e, in Italia, rappresenta il 30% delle diagnosi oncologiche. L’insorgenza della patologia è associata a molteplici fattori di rischio, tra cui età, predisposizione genetica, abitudini di vita scorrette e fattori riproduttivi.
Il sottotipo più frequente è il carcinoma mammario positivo al recettore per gli estrogeni(Estrogen Receptor, ER), che rappresenta circa l’80% dei casi di tumore al seno. I tumori sono classificati come ER positivi (ER+) quando almeno l’1% delle cellule neoplastiche esprime tale recettore. Nel carcinoma mammario ER(+)la proliferazione tumorale è sostenuta dall’attivazione dei recettori degli estrogeni.
Tra le opzioni terapeutiche attualmente più diffuse si ritrovano la terapia endocrina utilizzata da sola o in combinazione con gli inibitori diCDK4/6. I principali meccanismi su cui tali trattamenti si basano includono la degradazione del recettore ER, l’antagonismo competitivo nei confronti degli estrogeni endogeni e l’inibizione dell’enzima aromatasi. Gli inibitori delle CDK4/6agiscono invece impedendo la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S nelle cellule tumorali. Tuttavia, circa il 30% dei pazienti sviluppa resistenza alla terapia endocrina e il 15% manifesta resistenza precoce agli inibitori delle CDK4/6, evidenziando l’urgenza di comprendere meglio i meccanismi alla base della resistenza farmacologica.
Studi recenti, hanno indicato che lealterazioni nel metabolismo di glucosio, amminoacidi e lipidi a carico delle cellule ER+ resistenti potrebbero costituire un elemento chiave dei processi di adattamento e sopravvivenza tumorale. Su questa base, lo sviluppo di nuove molecole capaci di modulare o ridurre queste alterazioni metaboliche rappresenta una potenziale strategia terapeutica per superare la resistenza alle terapie attualmente disponibili.
Tra i numerosi pathway metabolici alterati, il metabolismo del colesterolo sta assumendo un ruolo centrale, dato che alcuni metaboliti generati dal colesterolo sono coinvolti nella modulazione dei recettori nucleari degli estrogeni. In particolare, l’ossidazione del colesterolo ad opera degli enzimi della famiglia CYP1A (in cui l’isoforma CYP1A1 è la maggiormente coinvolta), porta alla formazione di ossisteroli tra cui 22-idrossicolesterolo(22-HC), 24-idrossicolesterolo(24-HC), 25-idrossicolesterolo(25-HC), 27-idrossicolesterolo(27-HC), 7-ketocolesterolo (7-KC) e gli epossisteroli 5,6α/β-EC. Questi metaboliti sono in grado di influenzare la proliferazione cellulare e la risposta ai trattamenti endocrini, attraverso la modulazione dell’attività dei recettori ER. Tale evidenza rafforza il ruolo del metabolismo del colesterolo come nodo cruciale nei meccanismi di resistenza terapeutica nelle cellule ER+.È inoltre importante evidenziare che alcuni dei suddetti metaboliti sono capaci di generare addotti covalenti con il DNA, che promuovono i fenomeni di carcinogenesi. Tra questi si ritrova il 27-HC che favorisce la progressione, metastatizzazione e resistenza alla terapia endocrina per i tumori ER+.
Visto quindi il ruolo chiave dei prodotti di ossidazione del colesterolo generati dall’isoforma CYP1A1, in questo lavoro di tesi verrà discussa la progettazione e sintesi di nuovi derivati benzossazinonici 4,6 disostituiti come potenziali modulatori di CYP1A1. Tali composti verranno valutati per la loro attività su cellule ER+ sia da soli che in associazione ai trattamenti terapeutici attualmente disponibili.
La descrizione delle procedure sperimentali, le strategie sintetiche e la caratterizzazione degli intermedi e composti finali saranno affrontate nel dettaglio nell’elaborato finale di questa tesi di laurea.