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L'amiloidosi è una malattia rara caratterizzata dall'accumulo anomalo di proteine fibrillari nei tessuti e negli organi, che compromette il normale funzionamento di cuore, reni, nervi e altri organi. Questo accumulo anomalo di proteine, infatti, può causare una serie di problematiche cliniche che variano in gravità, fino a portare ad insufficienza multiorgano.
Nell'ambito di questo lavoro di tesi, l'attenzione è stata focalizzata sull’amiloidosi da transtiretina (TTR). La proteina TTR, in condizioni fisiologiche, svolge un ruolo essenziale nel trasporto di vitamine e ormoni, ma la sua alterazione strutturale (misfolding) può portare a numerose conseguenze cliniche. L’amiloidosi da TTR, infatti, si distingue per il deposito di TTR che, nelle sue varianti wild-type o mutante, può formare fibrille che si accumulano nel miocardio, compromettendo la funzione cardiaca e determinando una progressiva insufficienza d’organo. Altri siti di accumulo sono rappresentati dai nervi periferici con conseguente sviluppo di polineuropatia.
Dal punto di vista epidemiologico, i casi diagnosticati di amiloidosi da TTR sono in costante aumento, grazie ad una maggiore consapevolezza e comprensione della patologia, nonché ai progressi effettuati nelle tecniche diagnostiche. In passato, infatti, la malattia era meno conosciuta e spesso diagnosticata tardivamente. Oggi, grazie ad una maggiore attenzione nella comunità medica ed a una sensibilizzazione più diffusa, la diagnosi di amiloidosi è diventata più tempestiva, permettendo un trattamento precoce ed una gestione più efficace della malattia. Pertanto, questo incremento dei casi diagnosticati non riflette necessariamente un aumento dell'incidenza della patologia ma una migliore capacità di identificare la malattia in una popolazione più ampia, con un impatto positivo sulla gestione clinica dei pazienti.
Nonostante ciò, l'amiloidosi da TTR rimane una malattia complessa e difficile da trattare. I recenti progressi nella ricerca farmacologica hanno permesso lo sviluppo di terapie mirate alla riduzione della concentrazione di TTR, offrendo nuove opportunità terapeutiche per i pazienti.
Fra i principali farmaci attualmente disponibili per il trattamento dell'amiloidosi da TTR vi sono gli stabilizzatori e i silenziatori della TTR, che agiscono attraverso meccanismi differenti.
Gli stabilizzatori stabilizzano la TTR, favorendo il mantenimento della struttura tetramerica fisiologica ed impedendo che la proteina possa andare incontro a misfolding. Questo approccio contribuisce a ridurre l'accumulo della TTR nei tessuti e a rallentare la progressione della malattia. Tra questi farmaci, che hanno mostrato un'efficacia significativa nel migliorare la sintomatologia nei pazienti affetti da amiloidosi da TTR, figurano tafamidis, diflunisal ed acoramidis.
I silenziatori, come inotersen, eplontersen e patisiran, riducono la sintesi epatica della TTR agendo direttamente a livello del mRNA. Questo approccio ha lo scopo di prevenire la produzione di TTR contrastando, dunque, il problema alla radice. Questi farmaci possono essere suddivisi in due classi principali: gli oligonucleotidi antisenso (ASO) e i brevi frammenti di RNA interferenti (siRNA). Entrambi hanno mostrato effetti positivi contribuendo a ridurre la concentrazione di TTR circolante nel sangue e, di conseguenza, il rischio di formazione di fibrille nei vari tessuti.
Sia gli stabilizzatori che i silenziatori si sono rivelati efficaci nel migliorare i sintomi neurologici e cardiaci nei pazienti affetti da amiloidosi da TTR. Tuttavia, è fondamentale monitorare anche il loro profilo di sicurezza. Infatti, i farmaci utilizzati per il trattamento dell'amiloidosi possono indurre effetti collaterali significativi che variano da lievi, come mal di testa o nausea, a gravi, come danni renali o cardiaci.
L’obiettivo di questa tesi è stato quello di valutare la sicurezza dei vari farmaci utilizzati per il trattamento dell’amiloidosi da TTR attraverso una revisione sistematica con meta-analisi di studi clinici ed osservazionali, volta a riassumere il rischio di eventi avversi associato a ciascun trattamento farmacologico per fornire una panoramica esaustiva su questo argomento.
Successivamente, è stata eseguita una valutazione dell’efficacia dei vari farmaci disponibili, in termini di overall survival, attraverso un’analisi delle curve di Kaplan-Meier (KM) basata sulla ricostruzione dei dati individuali dei pazienti (metodo “IPDfromKM” o “Shiny”). In particolare, le curve sono state ricostruite a partire da quelle pubblicate negli studi originali e poi unite per generare un unico grafico riassuntivo volto a favorire il confronto tra i vari trattamenti in modo visivo e intuitivo. Opportune analisi statistiche sono state poi eseguite con il software R.
In conclusione, questo lavoro di tesi, tramite la valutazione della sicurezza dei farmaci e della sopravvivenza dei pazienti, ha consentito di effettuare un'analisi approfondita e aggiornata utile per ottimizzare la gestione terapeutica dell'amiloidosi da TTR e per migliorare la conoscenza delle opzioni terapeutiche disponibili.