• asymmetric
• PROTAC
• synthesis

I PROTACs, acronimo di “PRoteolysis TArgeting Chimeras” (chimere che hanno come bersaglio la proteolisi), rappresentano molecole innovative con un ruolo promettente nella ricerca medica per il trattamento dei tumori. Chimicamente, sono costituiti da tre unità distinte: un dominio in grado di interagire con l’ubiquitina E3 ligasi (enzima responsabile dell’ubiquitinazione delle proteine), un dominio che si lega alla proteina bersaglio (Protein of Inerest, POI, individuata nella cellula malata) e un’unità legante (linker) che connette covalentemente le altre due. Il loro meccanismo d’azione è unico, poiché sfrutta il processo di ubiquitinazione per degradare le proteine bersaglio attraverso un meccanismo catalitico che permette il riciclo del PROTAC. Il ruolo del linker è decisivo per la flessibilità molecolare, la biocompatibilità, la lipofilia e la giusta distanza per ottenere legami simultanei di entrambi i domini.
Nel presente studio, svolto presso il Laboratorio di Chimica Bioorganica, Dipartimento di Fisica, Università di Trento, sono stati sintetizzati e caratterizzati tre PROTAC aventi come linker catene alchiliche di diversa lunghezza per connettere una ligasi E3 derivata dalla talidomide e una molecola in grado di legarsi al bromodominio di BAZ2A (precedentemente studiata dal gruppo del Prof. G. Lolli presso il Dipartimento CIBIO), noto per essere sovraespresso nel cancro alla prostata. Inoltre, è stata condotta una ricerca sulla sintesi asimmetrica della molecola POI.
In English
PRoteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs), are innovative molecules with a promising role in the research of potential drugs to treat tumors. Their molecular structures include three units together: a domain able to interact with the ubiquitin E3 ligase (the enzyme responsible for protein ubiquitination), a domain that binds to the target protein (POI, identified in the diseased cell), and a linker that covalently connects the other two. Their mechanism of action is unique since it exploits the ubiquitination process to degrade target proteins by a catalytic process where PROTAC is recycled. The role of linker is decisive for flexibility of the molecule, biocompatibility, lipophilicity and finding the right distance to achieve simultaneous binding of both domains.
The aim of this study carried out at the Laboratory of Bioorganic Chemistry, Department of Physics, University of Trento, was the synthesis and structural characterization of three PROTACs using different alkyl chain linkers to connect a thalidomide-derived E3 ligase and a molecule previously identified by the group of prof. G. Lolli at the Department CIBIO, University of Trento, is able to bind to the bromodomain of BAZ2A, which is overexpressed in prostate cancer. In addition, research on the asymmetric synthesis of the POI molecule was conducted.