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Pitt-Hopkins syndrome (PTHS) is a rare neurodevelopmental disorder caused by mutations in the TCF4 gene, which encodes transcription factor 4. In addition to craniofacial dysmorphism and psychomotor delay, affected individuals present gastrointestinal disorders that may require lifelong treatments or surgical interventions. In this project, the intestinal phenotype of a TCF4 knock-out zebrafish line was characterized at both the molecular and functional levels. Enteric nervous system development was assessed through the analysis of neural markers (ret, phox2b, HuC/D), and intestinal motility was evaluated functionally. The results demonstrate that tcf4 haploinsufficiency alters enteric nervous system development, reproducing features observed in patients with Pitt-Hopkins syndrome. Furthermore, these findings support the validity of this mutant line as a disease model for investigating potential therapeutic targets.

La sindrome di Pitt-Hopkins (PTHS) è una malattia rara del neurosviluppo causata da mutazioni del gene TCF4 codificante per il fattore di trascrizione 4. Oltre a dismorfismo craniofacciale e ritardo psico-motorio generalizzato, i pazienti affetti dalla sindrome presentano disturbi gastrointestinali tali da richiedere terapie permanenti o interventi chirurgici. In questo progetto è stata eseguita la caratterizzazione del fenotipo intestinale negli esemplari di zebrafish della linea knock-out per TCF4 sia dal punto di vista molecolare, analizzando lo sviluppo del Sistema Nervoso Enterico attraverso lo studio dei marcatori neurali ret, phox2b, HuC/D, sia dal punto di vista funzionale, analizzando la motilità intestinale. I risultati mostrano come l’aploinsufficienza del gene tcf4 altera lo sviluppo del Sistema Nervoso Enterico, riproducendo nel modello animale la sintomatologia osservata nei pazienti con la sindrome di Pitt-Hopkins. Inoltre, questo consolida la validità della linea mutante come modello malattia per lo studio di potenziali target terapeutici.