ETD

• GDF15
• MEDULLARY THYROID CANCER
• RET GENE

Background: Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) is a stress-induced cytokine that has been proposed as a biomarker in various cancers, with levels increasing alongside disease progression. GDF15 exerts its effects through binding to the GDNF family receptor α-like (GFRAL) and the ret receptor that is encoded by RET oncogene whose activation is primarily responsible of medullary thyroid cancer (MTC). We aimed to assess the protein and mRNA expression of GDF15 in MTC and their relationship with the disease status. Methods: Serum GDF15 levels were measured by ELISA in 161 patients with sporadic MTC and 47 normal control subjects. Associations between serum GDF15 levels and gender, body mass index (BMI), calcitonin (Ct), carcinoembryonic antigen (CEA), disease status, disease progression, and overall survival were analyzed. Dynamic changes in GDF15 levels were evaluated in patients submitted to systemic therapies. GDF15 mRNA expression was assessed in 96 formalin-fixed paraffinembedded (FFPE) MTC samples using Nanostring technology. Results: Serum GDF15 levels were significantly higher in MTC patients compared to control subjects. They were more elevated in male and older patients, but no association with BMI was found. After adjusting for age and gender, GDF15 levels
correlated with serum Ct and CEA levels. Elevated GDF15 levels were associated with more advanced disease status, but not with disease progression according to RECIST 1.1. Higher GDF15 levels predicted poorer overall survival in the entire cohort, in patients with metastatic disease and in patients submitted to systemic
therapy. A significant decrease in GDF15 levels was observed in patients submitted to systemic therapy. Higher serum GDF15 levels were found in RET-mutant cases. At the transcriptomic level, metastatic MTC samples showed increased GDF15 mRNA expression. Positive correlation was found between GDF15 intratumoral mRNA and serum protein levels. By Nanostring assay, GDF15 mRNA expression was associated mRNA expression of relevant genes involved in myogenesis, angiogenesis, and epithelial–mesenchymal transition in MTC. Conclusions: GDF15 might serve as a novel prognostic biomarker in MTC,associated with disease severity and survival. Given its signaling through the RET pathway, GDF15 could represent a relevant therapeutic and biological target in RETdriven MTC.

Background: Il Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) è una citochina indotta dallo stress che è stata proposta come biomarcatore in diversi tumori, con livelli che aumentano parallelamente alla progressione della malattia. GDF15 esercita i suoi effetti legandosi al recettore GDNF family receptor α-like (GFRAL) e al recettore RET, codificato dall’oncogene RET, la cui attivazione è principalmente responsabile del carcinoma midollare della tiroide (MTC). Il nostro obiettivo è stato valutare l’espressione proteica e di mRNA di GDF15 nel MTC e la loro relazione con lo stato di malattia.

Metodi: I livelli sierici di GDF15 sono stati misurati mediante ELISA in 161 pazienti con MTC sporadico e in 47 soggetti di controllo sani. Sono state analizzate le associazioni tra i livelli sierici di GDF15 e sesso, indice di massa corporea (BMI), calcitonina (Ct), antigene carcinoembrionario (CEA), stato di malattia, progressione di malattia e sopravvivenza globale. Le variazioni dinamiche dei livelli di GDF15 sono state valutate nei pazienti sottoposti a terapie sistemiche. L’espressione dell’mRNA di GDF15 è stata valutata in 96 campioni di MTC fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) utilizzando la tecnologia Nanostring.

Risultati: I livelli sierici di GDF15 erano significativamente più elevati nei pazienti con MTC rispetto ai soggetti di controllo. Essi risultavano più alti nei pazienti maschi e nei pazienti più anziani, mentre non è stata osservata alcuna associazione con il BMI. Dopo aggiustamento per età e sesso, i livelli di GDF15 correlavano con i livelli sierici di Ct e CEA. Livelli elevati di GDF15 erano associati a uno stato di malattia più avanzato, ma non alla progressione di malattia secondo i criteri RECIST 1.1. Livelli più elevati di GDF15 predicevano una peggiore sopravvivenza globale nell’intera coorte, nei pazienti con malattia metastatica e nei pazienti sottoposti a terapia sistemica. Nei pazienti trattati con terapie sistemiche è stata osservata una significativa riduzione dei livelli di GDF15. Livelli sierici più elevati di GDF15 sono stati riscontrati nei casi con mutazione di RET. A livello trascrittomico, i campioni di MTC metastatico mostravano un aumento dell’espressione dell’mRNA di GDF15. È stata osservata una correlazione positiva tra i livelli intratumorali di mRNA di GDF15 e i livelli proteici sierici. L’analisi mediante Nanostring ha mostrato che l’espressione dell’mRNA di GDF15 era associata all’espressione di mRNA di geni rilevanti coinvolti nella miogenesi, nell’angiogenesi e nella transizione epitelio-mesenchimale nel MTC.

Conclusioni: GDF15 potrebbe rappresentare un nuovo biomarcatore prognostico nel MTC, associato alla gravità della malattia e alla sopravvivenza. Considerato il suo segnale attraverso la via di RET, GDF15 potrebbe rappresentare un rilevante bersaglio terapeutico e biologico nel MTC guidato da RET.