• Inibitori MAOB

Le malattie neurodegenerative, un gruppo di patologie croniche che coinvolgono il deterioramento progressivo delle cellule nervose nel sistema nervoso centrale e/o periferico. Queste condizioni sono caratterizzate dalla disintegrazione strutturale e funzionale delle reti neurali, portando alla perdita di neuroni e compromettendo la memoria, la cognizione, il comportamento e le funzioni motorie e sensoriali. Uno dei meccanismi chiave sottostanti a queste malattie è l'accumulo di proteine mal ripiegate, che generano squilibri nell'omeostasi cellulare e tossicità, contribuendo alla morte neuronale. In particolare, si riscontrano depositi proteici positivi alla β-amiloide nel morbo di Alzheimer e all’α-sinucleina nel morbo di Parkinson. Un altro fattore critico è lo stress ossidativo, causato dall'accumulo di calcio nel citosol delle cellule nervose. Questo evento porta a disfunzione mitocondriale, esaurimento energetico ed attivazione di enzimi come le calpaine, che degradano proteine e lipidi, causando disregolazione delle funzioni cellulari e morte cellulare. Inoltre, vi è una sovrastimolazione dei recettori glutammatergici NMDA, responsabili dell'eccitotossicità neuronale, specialmente nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), portando a una scorretta stimolazione sinaptica. La respirazione mitocondriale è ulteriormente compromessa, a seguito delle alterazioni nella fosforilazione ossidativa, legate all'omeostasi del calcio. Questo squilibrio conduce all'eccessiva produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), contribuendo potenzialmente ai meccanismi neurodegenerativi dell'Alzheimer. È importante sottolineare il ruolo cruciale degli astrociti nella regolazione dell'attività di enzimi come la monoamino ossidasi-B (MAO-B), implicati nella progressione delle malattie neurodegenerative. Le monoamino ossidasi (MAO) sono enzimi mitocondriali che svolgono un ruolo fondamentale nel metabolismo delle ammine biogene come la serotonina, la dopamina e la noradrenalina. Questi enzimi catalizzano la reazione di deaminazione ossidativa, che porta alla produzione di aldeidi e, successivamente, di gruppi carbossilici, con conseguente rilascio di perossido di idrogeno. Tuttavia, un eccesso di perossido di idrogeno può portare a danni mitocondriali, contribuendo allo stress ossidativo. L'azione biologica dell'H2O2 prodotto durante il metabolismo delle amine biogene è principalmente diretta verso metallo-enzimi come le perossidasi emiche e residui di aminoacidi sensibili all'ossidazione come la cisteina, che ha spesso un'importanza strutturale e funzionale nelle proteine. Esistono due isoforme di MAO: MAO-A e MAO-B. La MAO-A è coinvolta nel catabolismo di tutte le amine biogene, mentre la MAO-B è specifica per la dopamina. In particolare, la MAO-A degrada selettivamente la serotonina, mentre la MAO-B è responsabile della degradazione della dopamina nel cervello umano. Entrambe le isoforme sono coinvolte nel metabolismo dell'adrenalina. La MAO-B è prevalentemente presente nel cervello, specialmente nelle cellule non neuronali come gli astrociti e le cellule radiali gliali. I livelli di MAO-B tendono ad aumentare con l'età e in concomitanza con malattie neurodegenerative negli esseri umani. Queste osservazioni suggeriscono che la MAO-B potrebbe svolgere un ruolo importante nell'eliminazione delle amine estranee e nel limitare il loro accesso alle vescicole sinaptiche. La presenza di MAO in regioni del cervello contenenti neurotrasmettitori diversi potrebbe essere necessaria per eliminare le amine estranee e minimizzare il loro impatto sui neuroni. Questo potrebbe essere particolarmente importante per proteggere i neuroni monoaminergici dalle amine biogene che potrebbero agire come neurotrasmettitori "falsi".
Il ruolo delle MAO nel metabolismo delle amine biogene e nella protezione dei neuroni monoaminergici potrebbe quindi essere cruciale per la fisiologia neurale e potrebbe avere implicazioni significative nelle malattie neurodegenerative. In questo contesto, l'utilizzo di inibitori della MAO-B rappresenta una strategia terapeutica per ridurre il catabolismo della dopamina e rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative, senza interferire significativamente con le vie serotoninergiche e noradrenergiche.
Recentemente, nel laboratorio in cui ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale, attraverso un'approfondita campagna di screening su composti di una in house library, sono stati identificati alcuni derivati 2-(arilamino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-one 1, come composti lead per lo sviluppo di nuovi potenziali inibitori di MAOB.
Lo scopo del mio lavoro di tesi è stato quello di decorare, in varie posizioni (para e meta) con sostituenti di diversa natura la funzione arilica in posizione 2 del nucleo pirimidinico dei derivati della serie 1. Parallelamente è sato progettato di inserire in posizione 7 della chinazolina due gruppi metilici (serie 2), per valutare l’effetto di questa sostituzione sull’efficacia e la selettività dei nuovi composti ottenuti verso gli enzimi MAOB.