• carcinoma mammario
• immunoterapia
• neoadiuvante
• Pembrolizumab
• risposta patologica completa
• triplo negativo

Il carcinoma mammario rappresenta il tumore più diagnosticato in Italia, con circa 53.686 nuovi casi nel 2024. Questa neoplasia colpisce prevalentemente il sesso femminile e, sebbene le innovazioni terapeutiche abbiano migliorato la sopravvivenza, rimane una delle principali cause di morte oncologica. Tra le diverse forme, il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) costituisce il 10-15% dei tumori al seno ed è caratterizzato dall'assenza dei recettori ormonali (ER, PR) e di HER2. Questa mancanza lo rende particolarmente difficile da trattare, in quanto non può beneficiare delle terapie mirate, disponibili per altri sottotipi di tumore mammario. Il TNBC è una forma aggressiva, con un alto tasso di proliferazione cellulare e un elevato rischio di metastasi precoci, soprattutto a livello polmonare, epatico e cerebrale. Inoltre, presenta un decorso clinico sfavorevole, con un alto rischio di recidiva entro i primi tre anni dalla diagnosi.
Il trattamento del TNBC è complesso e richiede un approccio multidisciplinare. La terapia neoadiuvante viene somministrata prima dell'intervento chirurgico per ridurre le dimensioni del tumore, migliorare la resecabilità e aumentare le probabilità di conservare il tessuto mammario. Solitamente prevede l'uso di chemioterapia con antracicline, taxani e platino. La chemioterapia a base di platino ha dimostrato di aumentare significativamente il tasso di risposta patologica completa (pCR), con un miglioramento del 15-20% rispetto alla chemioterapia convenzionale. Il raggiungimento della pCR è un fattore prognostico positivo, in quanto associato a una riduzione significativa del rischio di recidiva e a un aumento della sopravvivenza libera da malattia (EFS).
Negli ultimi anni, l’introduzione dell’immunoterapia ha rappresentato una svolta nel trattamento del TNBC. Gli inibitori dei checkpoint immunitari, come il Pembrolizumab, hanno mostrato un'efficacia promettente, migliorando significativamente i tassi di pCR e la sopravvivenza. Questi farmaci agiscono bloccando i meccanismi con cui le cellule tumorali eludono il sistema immunitario, permettendo alle cellule T di riconoscere e distruggere il tumore. Tuttavia, non tutte le pazienti rispondono allo stesso modo all'immunoterapia, rendendo necessaria l’identificazione di biomarcatori predittivi per selezionare le pazienti che possono trarre il massimo beneficio da questo approccio terapeutico.
L’identificazione di biomarcatori prognostici è essenziale per personalizzare i trattamenti e migliorare gli esiti clinici. Tra i principali biomarcatori troviamo PD-L1, la cui espressione è associata a una maggiore risposta agli inibitori di PD-1/PD-L1; i Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs), che correlano con una migliore prognosi e una maggiore risposta all’immunoterapia; le mutazioni BRCA1/BRCA2, che rendono le pazienti più sensibili agli inibitori di PARP, farmaci che bloccano i meccanismi di riparazione del DNA delle cellule tumorali; e Ki-67, un alto indice di proliferazione cellulare associato a una maggiore sensibilità alla chemioterapia.
Numerosi studi hanno valutato l’efficacia dell’immunoterapia nel TNBC. Lo studio KEYNOTE-522 ha dimostrato che l’aggiunta di Pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante migliora la pCR (64,8% vs 51,2%) e aumenta la sopravvivenza libera da eventi. Il KEYNOTE-355 ha evidenziato un miglioramento nella sopravvivenza globale nelle pazienti con TNBC metastatico trattate con Pembrolizumab e chemioterapia, evidenziando l’importanza dell’immunoterapia anche nel setting avanzato. Gli studi IMpassion031 e GeparNuevo hanno confermato il ruolo dell'immunoterapia nel miglioramento della risposta clinica nel TNBC, consolidando l’utilizzo di questi farmaci nella pratica clinica.
Nel nostro studio abbiamo cercato di identificare caratteristiche clinico-patologiche in grado di predire il raggiungimento della risposta patologica completa. È stata condotta un’analisi retrospettiva monocentrica presso la nostra struttura tra gennaio 2018 e maggio 2024 che ha incluso 96 pazienti con diagnosi di eTNBC, senza metastasi alla diagnosi, con stato HER2-0 o HER2-low. La popolazione è stata suddivisa in due gruppi di trattamento, un gruppo “chemioterapia” e un gruppo “Pembrolizumab + chemioterapia” e sono stati studiati vari parametri come possibili marcatori predittivi di risposta al trattamento neoadiuvante. Complessivamente, all’analisi multivariata, abbiamo visto che nel gruppo “chemioterapia” l’unico fattore predittivo statisticamente significativo risultava essere l’indice di proliferazione Ki-67; nel gruppo “Pembrolizumab + chemioterapia” invece l’unico fattore ad essere statisticamente significativo era la multicentricità. Nonostante la recente letteratura scientifica suggerisca un possibile ruolo come fattori predittivi di TILs e di HER2, nel nostro studio non siamo risuciti a dimostrarne il ruolo a causa, verosimilmente, dei pochi dati a nostra disposizione.
Nonostante tutti questi progressi, il TNBC rimane una delle forme più aggressive di carcinoma mammario, con un bisogno urgente di nuove strategie terapeutiche. La ricerca attuale è focalizzata sull’identificazione di nuovi target molecolari e sulla combinazione di immunoterapia con altre terapie innovative, come gli inibitori delle tirosin-chinasi e gli anticorpi farmaco-coniugati. Il futuro del trattamento del TNBC sarà sempre più orientato verso un approccio personalizzato, basato sul profilo molecolare del tumore e sulla risposta individuale alla terapia. L’obiettivo è migliorare ulteriormente i tassi di sopravvivenza e ridurre la tossicità delle terapie, garantendo un trattamento più efficace e mirato per ogni paziente.