• Early vascular aging
• Intima-media thickness
• Lupus eritematoso sistemico
• Pulse wave velocity

Background: Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune sistemica multifattoriale. Essa è caratterizzata da numerose anomalie immunologiche, quali la perdita della regolazione dell’attivazione dei linfociti B e dei linfociti T e la conseguente attivazione policlonale dei linfociti B circolanti, che comporta la sintesi di una grande quantità di anticorpi autoreattivi e la formazione di immunocomplessi in grado di danneggiare tessuti e organi. Nella patogenesi entrano in gioco: predisposizione genetica, stimoli ambientali che influenzano/scatenano la risposta immunitaria, disregolazione della risposta immunitaria e comparsa di autoanticorpi, infiammazione cronica e danno ossidativo.
Il LES è associato ad un aumento della morbidità e della mortalità, attribuibile per lo più ad eventi cardiovascolari su base aterosclerotica. L'aterosclerosi nel LES è un processo multifattoriale che coinvolge meccanismi infiammatori, immuno-mediati, stress ossidativo e disfunzione endoteliale. Le alterazioni precoci che si verificano a livello delle pareti arteriose nei giovani pazienti affetti dal LES, documentano lo sviluppo di un processo aterosclerotico accelerato in un'età precoce. Sebbene i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare giochino un ruolo importante nella patogenesi dell’aterosclerosi accelerata nei soggetti affetti da LES, potrebbero essere coinvolti anche fattori aggiuntivi malattia-specifici quali la flogosi sistemica cronica e i disordini immunologici. Il LES potrebbe contribuire allo sviluppo del processo aterosclerotico attraverso due distinte vie: indirettamente, a causa dell’associazione con fattori di rischio tradizionali (diabete, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia) risultato delle complicanze della malattia stessa o della sua terapia, e in modo diretto a causa del processo infiammatorio cronico e dei disordini immunitari che lo contraddistinguono.
La storia dell'invecchiamento vascolare fu descritta per la prima volta nel diciassettesimo secolo quando Thomas Sydenham scrisse che "Un uomo è vecchio come le sue arterie". Questo aforisma è tornato ultimamente al centro della ricerca cardiovascolare e dell'attività clinica quando Peter Nilsson introdusse il concetto dell'invecchiamento vascolare precoce (early vascular aging,EVA). La caratteristica più evidente dell'invecchiamento vascolare è il cambiamento delle proprietà meccaniche e strutturali della parete arteriosa. I principali cambiamenti strutturali e funzionali derivano dalla deposizione di collagene, frammentazione della elastina a livello dello strato della media e comparsa di calcificazioni, con conseguente perdita di elasticità e aumento del diametro. Tale fenomeno è più evidente nelle grandi arterie, ma si verifica anche alla periferia dell'albero arterioso. Tutti questi cambiamenti contribuiscono a ridurre la compliance arteriosa e la sua capacità di resistere allo stress di parete. E’ possibile valutare la presenza di queste alterazioni strutturali delle grandi arterie mediante tecniche validate e non invasive. In particolare la velocità dell'onda del polso carotideo-femorale (PWV) è considerata come la tecnica “gold standard” per la misura della rigidità arteriosa. La PWV ha un valore predittivo migliore rispetto ai classici fattori di rischio cardiovascolare pertanto, rappresenta uno strumento utile attraverso il quale il processo EVA potrebbe essere investigato.
Scopo: Lo scopo di questa tesi è stato quello di valutare la presenza dell'invecchiamento vascolare precoce in pazienti con lupus eritematoso sistemico mediante misurazione della pulse wave velocity aortica (aPWV), quale indice di stiffness arteriosa,e dello spessore medio-intimale carotideo (IMT), quale markers di aterosclerosi subclinica. Sono stati inoltre indagati i possibili fattori determinanti tale fenomeno.
Metodi: Sono stati arruolati 70 pazienti (2 uomini) affetti da LES di cui abbiamo raccolto i dati riguardanti l'anamnesi e e la terapia farmacologica. L'attività di malattia ed il danno d'organo sono stati valutati mediante ECLAM e SLICC/ACR-DI score rispettivamente. L'età vascolare è stata definita come l'età per cui la PWV misurata corrisponde al 50° percentile dei valori di riferimento internazionali, stratificati per la pressione arteriosa. Dei 70 pazienti l'età vascolare calcolata sulla base dell'IMT è stata valutata su 35, utilizzando intervalli di riferimento internazionali per lo spessore medio -intimale carotideo misurato con echotracking e confrontata con I percentili di una popolazione sana di riferimento. Sulla base di tale calcoli è stato ricavato l'eccesso di età rispetto a quella anagrafica.
Risultati: Per quanto riguarda le caratteristiche generali della popolazione, l'età anagrafica media era di 42±11 anni, i valori di pressione arteriosa erano di 124±18 /73±10 mmHg, il BMI 22 (19-25) kg/mq, la durata di malattia 14 (9-24) anni, SLEDAI 2.5±3.2 (range 0-16), SLICC/ACR-DI 1.0±1.6 (range 0-7). La PWV era 8.2 ± 1.8 m/s, con un corrispettivo dell'età vascolare di 48±13 anni (p<0.001 vs età anagrafica) ed un eccesso di età di +6.0±12.9 anni. Per quanto riguarda lo studio dell'età vascolare calcolata sulla base della PWV, l'eccesso di età vascolare non era associato a nessuno dei fattori di rischio tradizionale (ipertensione, fumo, dislipidemia, creatinina plasmatica, BMI, PA, pregressi eventi cardiovascolari). Al contrario, si evidenziava una relazione inversa con l’età (r= -0.380, p=0.01). In parallelo con questo risultato, l'eccesso di età vascolare era maggiore nelle pazienti in pre-menopausa (+9 vs +1 anni, p=0.04). Tra i fattori LES-specifici, l’eccesso di età vascolare era maggiore in presenza di ipocomplementemia (+ 8 vs -6 anni, p=0.01), fotosensibilità (+9 vs +1 anni, p=0.03), glomerulonefrite (+12 vs +2 anni, p=0.002), ciclofosfamide (p=0.04), pre-menopausa (+9 vs +1 anni, p=0.04). L'attività di malattia, la durata ed il danno d'organo in distretti differenti dai reni non sono correlati ad un eccesso di età vascolare. Inoltre non é stata evidenziata alcuna associazione con le terapie cardiovascolari o immunosoppressive in atto o pregresse, nè con la dose cumulativa di corticosteroidi. Il modello aveva un r2 globale di 0.446. In un modello di regressione multipla che includeva l’eccesso di età vascolare calcolato mediante PWV come variabile dipendente e età, uso di ciclofosfamide, fotosensibilità, glomerulonefrite, ipocomplementemia, menopausa come fattori confondenti, solamente l’età (beta=-0,5354, p=0,002) e la presenza di glomerulonefrite (beta=10,6047, p=0,0039) e fotosensibilità (beta=8,1375, p=0,0067) sono risultati associati in maniera indipendente all’eccesso di età vascolare.
Nel sottogruppo di pazienti in cui era disponibile il valore dell’IMT (n=35), l'età anagrafica media era di 40 ± 10 anni, con una età vascolare IMT media di 48 ± 17 anni ed un eccesso di età di 9 ±16 anni. Per quanto riguarda i fattori di rischio CV tradizionali ed eventi CV, l’eccesso di età vascolare calcolato con l’IMT era associato ad un BMI più elevato (r=0.552, p= 0.001) e a una PA diastolica più elevata (r=0.386, p= 0.024). Gli altri fattori di rischio CV non erano associati ad una maggiore età vascolare. L'eccesso di età vascolare calcolato sulla base dell’IMT non è risultato essere diverso a seconda della presenza o meno di autoanticorpi, tranne un trend per quanto riguarda la presenza di anticorpi anti ds-DNA (+11.9 ± 16.0 vs -3.4 ± 17.6, p=0.063). L'eccesso di età vascolare IMT inoltre non era associato a durata, attività di malattia e danno d'organo o utilizzo di farmaci immunosoppressori o cardiovascolari. In un modello di regressione multipla che includeva l’eccesso di età vascolare calcolato mediante IMT come variabile dipendente e età, PA diastolica, BMI, anticorpi anti ds-dna come fattori confondenti, il BMI è risultato associato in maniera indipendente all’eccesso di età vascolare. Il modello aveva un r2 globale di 0.466; il BMI era responsabile del 14.4% della varianza dell’età vascolare calcolata a partire dall’IMT.
L’eccesso di età vascolare calcolato a partire dalla PWV e dall’IMT erano debolmente correlati tra loro (r=0.356, p=0.038).

Conclusioni: Lo studio dell'età vascolare ha evidenziato un eccesso di età rispetto a quella anagrafica sia quando calcolata mediante PWV e che mediante IMT. In particolare l'eccesso di età vascolare calcolato a partire dalla PWV è legato a fattori legati intrinsecamente alla malattia quali il danno renale e cutaneo ed è maggiore nelle pazienti più giovani. La stima dell’Età Vascolare in questi pazienti può rappresentare un nuovo target terapeutico e aiutare nella stratificazione del rischio cardiovascolare. Ha il vantaggio di poter essere calcolata mediante metodiche non invasive per cui è auspicabile che essa si possa a affermare nella pratica clinica.