• brca
• chirurgia profilattica
• mammella
• multidisciplinare
• nipple sparing

Gestione clinica della donna BRCA 1 e 2 mutata: terapia oncologica e trattamento chirurgico profilattico
Candidato Matteo Bardelli Relatore Professor A. Falcone Co-relatore associato Dr.ssa M.Roncella
ABSTRACT Il 5-10% dei Ca mammari ha una insorgenza ereditaria, il 25% di questi è legato ad una mutazione autosomica dominante di uno o di entrambi i geni ad alta penetranza BRCA 1 e 2, presenti sui cromosomi 13 e 17 rispettivamente e hanno una probabilità del 50 % di essere trasmessi alla prole. Questi due geni, nel portatore, aumentano il rischio di sviluppare il tumore del 60-80% e riducono l’eta di insorgenza di 20 anni, il BRCA1 in piu aumenta del 20-40% il rischio di sviluppare Ca ovarico. Presso la UO di senologia e nella UO di oncologia abbiamo studiato quanto la mutazione del BRCA1 va ad influire nella gestione della terapia medica e chirurgica del carcinoma mammario.
MATERIALI E METODI Presso UO di senologia sono state trattate chirurgicamente 47 pazienti affette da carcinoma mammario mutate in BRCA1. Nel primo gruppo abbiamo collocato le 29 pazienti mutate che avevano effettuato l’intervento chirurgico prima di sostenere il test genetico(pazienti operate prima del test), con le quali è stato intrapreso un iter chirurgico tradizionale, ovvero di tipo conservativo (16 quadrantectomie) nei confronti di neoplasie unifocali e di piccole dimensioni o di tipo radicale (13 mastectomie) in caso di neoplasia multicentrica/multifocale o se sottoposte a chemioterapia neoadiuvante o per recidiva di malattia. Nel secondo gruppo abbiamo collocato le 18 pazienti mutate operate dopo l’esecuzione del test (pazienti operate dopo il test), su queste si poneva attenzione al tipo di approccio chirurgico da effettuare, tenendo presente anche il fattore prognostico e psicologico influenzante una paziente a conoscenza dello stato di mutazione. In questo caso le pazienti, davanti alla scelta tra possibilità conservativa e radicale, anche in virtù dell’opzione profilattica, hanno per la maggior parte optato per la seconda soluzione (38 mastectomie di cui vs 3 quadrantectomie). 13 pazienti mutate sono state sottoposte ad intervento chirurgico per una seconda volta dopo aver sostenuto il test genetico. In questo caso si notano diversi interventi di profilassi (6 interventi, 5 dei quali alla mammella contro laterale ed in un caso alla mammella precedentemente operata conservativamente); 3 completamenti di mastectomia per recidiva di malattia sulla mammella precedentemente conservata e 5 interventi di mastectomia per comparsa di neoplasia sulla mammella contro laterale. Nel complesso sono stati eseguiti (per le pazienti operate dopo positività al test genetico) 12 interventi bilaterali (11 mastectomie con mastectomia contro laterale profilattica ed una quadrantectomia bilaterale) e 19 monolaterali di cui 13 interventi finalizzati ad asportazione di neoplasia (2 conservative e 11 mastectomie) e 6 di profilassi (in pazienti con pregressa chirurgia). Nell’ambito delle mastectomie profilattiche alla mammella contro laterale, abbiamo assistito ad un solo caso di microfocalità neoplastica occasionale diagnosticato all’esame istologico definitivo. Dal punto di vista numerico, 25 sono stati gli interventi di skin-sparing mastectomy (21 per asportazione di neoplasia e 4 di profilassi), 13 di nipple-sparing (5 per asportazione di neoplasia e 8 di profilassi) e 7 di skin-reducing (3 per asportazione di neoplasia e 4 di profilassi). La nipple-sparing mastectomy, ed in alcuni casi selezionati, la skin-reducing mastectomy hanno rappresentato l’intervento gold standard nella chirurgia profilattica in particolar modo negli ultimi 6-7 anni, lasso di tempo in cui hanno trovato maggiore applicazione rispetto alla skin-sparing.
Presso l’UO di Oncologia Medica, abbiamo ottenuto dati clinici e patologici da 38 pazienti con carcinoma mammario. Le principali caratteristiche della popolazione vengono riportate di seguito: età mediana 40 anni (range da 25 a 65 anni); rapporto maschi\femmine 1:37; tipologie istologiche: carcinoma duttale in 32(84%) pazienti, lobulare in 1(3%) paziente, midollare in 2 (5%) pazienti, carcinoma in situ in 3(8%) pazienti. All’interno di questa popolazione 19(50%) pazienti risultavano in stadio clinico I mentre 3 (18%) presentavano malattia metastatica alla diagnosi (stadio IV). Dal punto di vista molecolare è stato visto che 18 (47%) carcinomi erano triplo-negativi (ER/PgR/HER2 negativi alla valutazione immunoistochimica) mentre altri 18 risultavano essere ormono-positivi (ER e/o PgR positivi); 1 (3%) paziente risultava essere HER2 positivo e di 1 non è stato possibile stabilirne la natura. Interessante è stato notare che 20 pazienti risultavano avere età inferiore a 40 anni e di questi 11 (55%) risultavano affette da tumore mammario triplo-negativo. In merito alla terapia è stato visto che 26 pazienti avevano ricevuto un trattamento chemioterapico adiuvante o neoadiuvante (11 trattati con antracicline-taxani, 8 con antracicline, 5 con CMF, 2 con docetaxel-ciclofosfamide). Dei 7 pazienti trattati con terapia neoadiuvante sono state osservate 2 risposte patologiche complete (assenza di residuo neoplastico dopo chirurgia radicale) e 5 risposte parziali. Le risposte patologiche complete sono state osservate in 1 paziente con tumore triplo-neagtivo ed in 1 paziente con tumore ormono-positivo BRCA 1-positivo. In entrambi i casi il trattamento eseguito aveva previsto una combinazione di antraci cline e taxani. La diagnosi di carcinoma metacrono è stata posta in 6 pazienti (16%) con tempo mediano alla diagnosi di 12 anni (range fra 5 e 22).

CONCLUSIONI Dai dati emersi dal nostro studio chirurgico possiamo dimostrare che determinante è il ruolo del test genetico in termini di scelta terapeutica e gestione emotiva della malattia da parte del paziente, forte anche del fatto che le recenti tecniche di mastectomia profilattica nipple sparing e skin sparing vanno a salvaguardare l’identita del seno nella donna tanto quanto una terapia conservativa. I dati ottenuti per quanto concerne la terapia medica risultano sotanzialmente in accordo con la letteratura specialistica. In particolar modo risulta forte l’associazione fra tumori triplo-negativi e mutazione di BRCA1 in pazienti giovani, per i quali una valutazione dello stato mutazionale di BRCA potrebbe essere presa in considerazione già al momento della prima diagnosi. In conclusione la gestione della donna con carcinoma mammario necessita sempre di un approccio multidisciplinare, tuttavia in presenza di mutazione questa assume ruolo fondamentale nel trattamento e gestione, in perticolare accentrata sulla determinazione del test genetico, nel caso ci fossero indicazioni relative alla probabile familiarità \mutazione in BRCA. Questo studio ci permette di gestire la donna dal punto di vista chirurgico nel miglio modo possibile, andando a rispettare l’identità della donna rappresentata dalla conservazione della mammella e mantenedo comunque un buon margine di sicurezza sul rischio di recidiva o nuova insorgenza. Nell’intervallo in cui viene eseguito il test, si puo intraprendere un approccio oncologico sulla base dei rilievi biopitici della neoplasia con terapie neoadiuvanti a base di tamoxifene, anti her2 o regime ridotto di antracicline e taxani in modo da congelare la neoplasia evitando cosi una progressione e\o ottenendo una eventuale regressione in modo da migliorare anche la chirurgia successiva.