• gut-brain axis
• inflammosoma NLRP3
• malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson (MP) rappresenta la seconda patologia neurodegenerativa più diffusa dopo la malattia di Alzheimer. La MP è caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra e dalla formazione dei corpi di Lewy. Studi recenti evidenziano un legame significativo tra l'accumulo della proteina alfa-sinucleina nell'intestino e nel sistema nervoso centrale, a cui si associano alterazioni della permeabilità della barriera intestinale e della motilità e un processo infiammatorio, strettamente connesso alla progressiva neurodegenerazione. In questo contesto, l’inflammosoma NLRP3 sembra ricoprire un ruolo centrale.
Il presente progetto di ricerca ha avuto l’obiettivo di esaminare gli effetti della somministrazione di un inibitore dell’inflammosoma NLRP3 (INF176) ad azione locale intestinale nel modello murino transgenico (Tg) di MP A53T, al fine di valutare se il blocco nell’inflammosoma nell’intestino potesse esercitare effetti anti-infiammatori capaci di contrastare la progressione della neurodegenerazione.
I risultati ottenuti mostrano che la somministrazione di INF176 migliora il declino motorio (valutato tramite test comportamentale rotarod) e la motilità intestinale (valutata in vivo tramite Fecal Output). Inoltre, l’attivazione dell’inflammosoma NLRP3 e la deposizione delle proteine patologiche p-Tau e alfa-sinucleina osservate nel colon dei topi Tg, attraverso analisi western blot, risultavano significativamente ridotte nel topo Tg trattato con INF176. Inoltre, è stato possibile osservare un miglioramento significativo dell’infiammazione enterica legato alla riduzione dei livelli di IL-1β, valutata tramite kit ELISA, nei topi Tg trattati con INF176 rispetto agli animali Tg non trattati.
In conclusione, il blocco localizzato dell’inflammosoma nell’intestino tramite la somministrazione di INF176 produce effetti benefici nel tratto digerente, a cui si associa un miglioramento della coordinazione motoria. INF176 può costituire un possibile approccio terapeutico efficace nel contrastare la sintomatologia intestinale e rallentare la progressione della MP. Inoltre, lo scarso assorbimento sistemico potrebbe rendere ragione di un miglior profilo di tollerabilità.

Parkinson's disease (PD) represents the second most prevalent neurodegenerative disorder after Alzheimer's. PD is characterized by the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra and the formation of Lewy bodies. Recent studies show a significant link between the accumulation of alpha-synuclein protein in the gut and central nervous system, along with changes in gut barrier permeability and a process of neuroinflammation, which is closely linked to progressive neurodegeneration.
The present research project aimed to examine the effects of administering a locally acting intestinal NLRP3 inflammasome inhibitor (INF176) in the transgenic mouse model (Tg) of MP A53T to evaluate whether blockade in the inflammasome in the intestine could exert anti-inflammatory effects capable of counteracting the progression of neurodegeneration.
The results obtained show that INF176 administration improves motor decline (assessed by rotarod behavioral test) and intestinal motility (assessed in vivo by Fecal Output). In addition, NLRP3 inflammasome activation and deposition of the pathological proteins p-TAU and alpha-synuclein observed in the colon of Tg mice by western blot analysis were significantly reduced in Tg mice treated with INF176. In addition, a significant improvement in enteric inflammation related to the reduction in IL-1β levels, as assessed by ELISA kits, could be observed in INF176-treated Tg mice compared with untreated Tg animals.
In conclusion, localized blockade of the inflammasome in the intestine by administration of INF176 produces beneficial effects in the digestive tract, which is associated with improved motor coordination. INF176 may be a possible therapeutic approach effective in counteracting intestinal symptoms and slowing the progression of MP. In addition, poor systemic absorption could account for an improved tolerability profile.