• Inibitori VEGFR
• polieterocicli
• Tirosina chinasi
• VEGFR

Le proteine chinasi svolgono un ruolo cruciale nei processi biochimici, mediando la maggior parte delle vie di trasduzione del segnale dall’esterno all’interno della cellula e, pertanto, sono coinvolte in molti eventi cellulari quali la crescita, il metabolismo, la differenziazione e l’apoptosi. Data la vasta gamma di processi in cui sono implicate, l’alterazione del normale funzionamento di queste proteine porta all’insorgenza di numerose patologie tra le quali il cancro. La proliferazione incontrollata che è all’origine del processo tumorale può infatti essere determinata da una mutazione, ereditaria o acquisita nel tempo, dei geni codificanti per proteine chinasi. I risultati di terapie dirette individualmente contro specifiche proteine tirosina chinasi sono stati clinicamente monitorati negli ultimi anni in una serie di tumori solidi. I primi inibitori di chinasi mostravano una scarsa selettività; negli ultimi anni la tendenza è stata quella di ottenere inibitori sempre più selettivi nel tentativo di minimizzare il rischio di effetti collaterali. Dallo studio delle basi molecolari del processo angiogenico è emerso che la via del Fattore di Crescita dell’Endotelio Vascolare (VEGF) rappresenta uno dei più importanti modulatori positivi di tale meccanismo fisiologico. I membri della famiglia VEGF hanno sovrapposte capacità di interagire con una serie di recettori tirosin chinasi: VEGFR-1 e VEGFR-2 (KDR), che sono prevalentemente espressi nelle cellule endoteliali e coinvolti principalmente nell’angiogenesi e il VEGFR-3, presente nei vasi linfatici dove, sembra, regolare la linfoangiogenesi. La dimostrazione che l’espressione del VEGF e dei relativi recettori è correlata al grado di vascolarizzazione di svariati tumori sperimentali e clinici ha portato alla progettazione e allo sviluppo di agenti che bersagliano il pathway del VEGF: a partire dagli anticorpi monoclonali anti-VEGF, come il bevacizumab, alle piccole molecole ATP-competitive VEGF inibitrici, compresi composti eterociclici appartenenti a svariate classi. All’interno della classe delle pirimidine, quelle con una funzione anilinica inserita sul sistema pirimidinico hanno rivelato effetti anti-angiogenici notevoli, e per tale motivo sono stati utilizzati come composti lead per la progettazione di nuovi inibitori competitivi del VEGFR-2. In questo contesto, il mio lavoro di tesi ha riguardato la sintesi di nuovi composti polieterociclici, caratterizzati da una anilina (m-sostituita) inserita in un’appropriata posizione dello scaffold. Inoltre, per alcuni composti sono stati sintetizzati anche gli analoghi di tipo benzilaminici, con lo scopo di eseguire studi di rapporti struttura-attività
La valutazione dell’attività antiproliferativa dei nuovi composti sintetizzati sarà effettuata in collaborazione con l’Università di Padova, e sarà condotta in vitro su varie linee cellulari: HeLa (adenocarcinoma della cervice uterina), A-431 (carcinoma squamoso), MSTO-211H (mesotelioma bifasico) e cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). Allo scopo di indagare il meccanismo d’azione responsabile dell’eventuale effetto antiproliferativo, sarà valutata la capacità dei composti di inibire l’attività tirosin chinasica del KDR per mezzo di un saggio effettuato su enzimi ricombinanti umani.