• analisi traslazionali
• atezolizumab
• atezolizumab
• biomarcatori
• biomarkers
• carcinoma colorettale metastico non resecabile
• translational analyses
• unresectable metastatic colorectal cancer

Il presente lavoro di ricerca tratta dei risultati clinici e traslazionali dello studio randomizzato di fase II, AtezoTRIBE, condotto dal Gruppo Gruppo Oncologico del Nord Ovest (GONO) e coordinato dall’Unita di Oncologia Medica 2 dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana.
Tale studio no-profit è stato concepito con lo scopo di valutare l’aggiunta dell’anti-PDL1 atezolizumab al trattamento di prima linea secondo schema FOLFOXIRI/bevacizumab in pazienti con tumore colorettale non resecabile, indipendentemente dallo status dell’instabilità microsatellitare.
Negli ultimi tre anni sono stata responsabile della raccolta e del monitoraggio dei dati clinici dei 218 pazienti arruolati in 22 Centri Italiani e ho coordinato molteplici progetti di ricerca traslazionali, volti all’identificazione di marcatori predittivi di beneficio dell’aggiunta di atezolizumab ad un regime di trattamento intensivo (FOLFOXIRI/bevacizumab) di prima linea in pazienti affetti da tumore colorettale metastatico.
L’esteso programma di analisi traslazionali condotte, volto alla caratterizzazione sia di marcatori immuno-relati che del microambiente tumorale, è stato attuabile grazie alla disponibilità dei campioni di tessuto dei pazienti arruolati nello studio AtezoTRIBE.
Nel primo capitolo del presente elaborato è riportata una breve introduzione riguardo al trattamento di prima linea dei pazienti affetti da tumore colorettale metastatico inizialmente non resecabili.
Il secondo capitolo illustra come la schedula FOLFOXIRI/bevacizumab sia diventata una possibile opzione di trattamento in questo setting di pazienti e, dimostra il forte razionale legato alla combinazione di un anticorpo anti-PDL1 con un farmaco anti-angiogenico e un regime chemioterapico intensificato. Inoltre in questo capitolo sono presentati i dati clinici dello studio AtezoTRIBE e parte delle analisi traslazionali condotte sul tessuto tumorale dei pazienti arruolati che riguardano lo status dell’instabilità microsatellitare, l’Immunoscore®-IC e il Tumor Mutational Burden.
Nel terzo capitolo sono riportati i risultati di una firma di espressione genica immunorelata in grado di fornire una classificazione immunofenotipica del microambiente tumorale.
Il quarto capitolo affronta il possibile ruolo prognostico e predittivo dei linfociti associati al tumore nei pazienti arruolati nello studio AtezoTRIBE.
Infine, il quinto capitolo riporta i dati esploratori di una tecnologia basata sull’intelligenza artificiale capace di classificare diversi immunofenotipi sulla base delle caratteristiche dell’infiltrato linfocitario tumorale. Il beneficio dell’aggiunta di atezolizumab è stato studiato nei diversi immunofenotipi con lo scopo di valutare il loro possibile valore predittivo.
In conclusione, il presente programma di analisi traslazionali dello studio AtezoTRIBE, ha cercato di studiare in modo accurato le caratteristiche immunorelate e il microambiente tumorale del carcinoma colorettale, con l’obiettivo di individuare biomarcatori promettenti di beneficio per l’aggiunta dell’anti-PDL1 al trattamento con FOLFOXIRI/bevacizumab. In particolare, il Tumor Mutational Burden e l’Immunoscore®-IC si sono rivelati promettenti e necessitano di future validazioni.

The present work focuses on clinical and translational results from the randomized phase II AtezoTRIBE trial conducted by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest (GONO) and coordinated by the Unit of Medical Oncology 2 at the Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana. This is a no-profit study with the aim of comparing the addition of anti-PDL1 atezolizumab to first-line FOLFOXIRI (fluorouracil, leucovorin, irinotecan and oxaliplatin) regimen plus bevacizumab in previously untreated metastatic colorectal cancer patients, irrespectively of microsatellite status.
During the last three years I was responsible for data collection and monitoring of 218 patients enrolled in 22 Italian participating sites and I managed multiple translational projects, mainly focused on the identification of predictive biomarkers of benefit from addition of atezolizumab to an intensified upfront chemotherapy regimen plus bevacizumab.
Exploiting tumor samples collected in the AtezoTRIBE study, the present large program of translational analyses was planned in order to better understand colorectal cancer immune-related parameters and tumor immune microenvironment.
In the first chapter of the present thesis is presented a brief introduction of the most update landscape regarding first-line treatment of metastatic colorectal cancer patients.
The second chapter describes how FOLFOXIRI plus bevacizumab became a possible choice as upfront treatment of metastatic colorectal cancer patients and the rational of combining an intensified chemotherapy plus an anti-angiogenic with the antiPD-L1 atezolizumab. In this section clinical results of AtezoTRIBE trial were presented, as well as translational analyses regarding microsatellite status, Immunoscore®-IC and Tumor Mutational Burden.
In the third chapter results of an immune-related gene expression signature able to provide a phenotypic classification of the tumor immune microenvironment, were presented. While the fourth chapter focuses on the prognostic and predictive role of tumor infiltrating lymphocytes assessed in the AtezoTRIBE study population. Finally, the fifth chapter reports the results regarding the application of Artificial Intelligence-powered analysis able to estimate tumour lymphocytes infiltration, in order to better define the role of tumor immune microenvironment in predicting response to immunotherapy and triplet plus bevacizumab in metastatic colorectal cancer patients.
Taken together these translational analyses will help to throw light on colorectal cancer immune-related parameters and tumor immune microenvironment of patients treated with FOLFOXIRI/bevacizumab +/- atezolizumab, and eventually, biomarkers of anti-PDL1 benefit (e.g. TMB, Immunoscore®-IC) worthy of further investigation in microsatellite stable metastatic colorectal cancer patients, were identified.