ETD

• carcinoma mammario
• elacestrant
• ESR1
• HR+/HER2−
• resistenza endocrina

Il carcinoma mammario metastatico HR+/HER2− rappresenta la forma più frequente di malattia avanzata ed è caratterizzato da una dipendenza funzionale dall’asse del recettore estrogenico (ER). L’esposizione prolungata alla terapia endocrina può favorire l’emergenza di meccanismi di resistenza acquisita, tra cui le mutazioni del gene ESR1, che determinano un’attivazione ligando-indipendente del recettore estrogenico e una ridotta sensibilità agli inibitori dell’aromatasi (AI). In questo contesto, elacestrant, primo degradatore selettivo orale del recettore estrogenico (SERD), ha dimostrato un beneficio significativo in termini di progression-free survival (PFS) rispetto allo standard di cura nelle pazienti con mutazione di ESR1, come evidenziato nello studio randomizzato EMERALD.
L’obiettivo di questo studio è analizzare, in un contesto real-world, i fattori clinico-biologici associati allo stato mutazionale di ESR1 e alla risposta a elacestrant. È stata condotta un’analisi retrospettiva monocentrica su 107 pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2− seguite presso il Polo Oncologico dell’AOUP tra marzo 2024 e gennaio 2026. Lo stato mutazionale di ESR1 è stato valutato su DNA tumorale circolante (ctDNA) mediante biopsia liquida. All’interno della coorte, 21 pazienti con mutazione di ESR1 sono state trattate con elacestrant. Sono state eseguite analisi univariate e multivariate per identificare i fattori correlati allo stato di ESR1, mentre la risposta a elacestrant è stata valutata secondo i criteri RECIST. Gli outcome di sopravvivenza (PFS e OS) sono stati stimati con il metodo di Kaplan-Meier.
Le pazienti con mutazione risultavano 27 (25%), mentre 80 (75%) erano wild-type. In analisi univariata, la mutazione di ESR1 risultava associata in modo statisticamente significativo alla presentazione metastatica de novo rispetto alla malattia recidivata (46% vs 18%; p=0,005) e all’assenza di endocrino-terapia adiuvante (38% vs 19%; p=0,035). Tali associazioni non si confermavano in analisi multivariata. È stato inoltre osservato un trend non statisticamente significativo verso una maggiore frequenza di mutazioni di ESR1 nei tumori con Ki67 ≥25% rispetto a quelli con Ki67 <25% (57% vs 25%; p=0,065).
Non sono emerse associazioni statisticamente significative tra stato mutazionale di ESR1 ed età alla diagnosi, durata della precedente terapia con CDK4/6-inibitori, chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, pattern di malattia, estensione metastatica, mutazioni di PIK3CA/AKT/PTEN, timing del test o esposizione a fulvestrant prima del test.
Nel sottogruppo di 21 pazienti con mutazione di ESR1 trattate con elacestrant, il controllo di malattia (risposta parziale o stabilità di malattia) è stato osservato nel 52% dei casi. È emersa un’associazione statisticamente significativa tra risposta a elacestrant e presentazione metastatica de novo rispetto alla malattia recidivata (80% vs 27%; p=0,03). Si osservavano inoltre trend favorevoli, pur non statisticamente significativi, nelle pazienti non precedentemente sottoposte a chemioterapia adiuvante (69% vs 25%; p=0,080), non trattate con endocrino-terapia adiuvante (73% vs 30%; p=0,086) e non precedentemente esposte a fulvestrant (73% vs 30%; p=0,086).
Con un follow-up mediano di 12,7 mesi, la PFS mediana nel sottogruppo trattato è risultata pari a 5,4 mesi (IC95% 3,1–14,0), mentre la overall survival mediana non è stata raggiunta (OS a 12 mesi 90%). Nel confronto tra pazienti pretrattate e non pretrattate con fulvestrant, la PFS mediana è risultata pari a 9 mesi nelle pazienti non precedentemente esposte rispetto a 4 mesi nelle pretrattate, con una differenza non statisticamente significativa al log-rank test (p=0,059).
Nel complesso, i dati confermano che elacestrant rappresenta un’opzione terapeutica coerente con i dati registrativi anche in un contesto real-world nelle pazienti con mutazione di ESR1, suggerendo che la collocazione del farmaco nella sequenza terapeutica e il contesto clinico possano influenzare il beneficio osservato. Sarà necessario confermare queste osservazioni in coorti più ampie e con un monitoraggio del ctDNA più sistematico e seriale.