ETD

• C3 Glomerulopathy
• Iptacopan

La C3 glomerulopathy (C3G) è una glomerulonefrite rara sostenuta da un danno complemento-mediato dovuto a una disregolazione della via alterna del complemento. Sul piano istopatologico è caratterizzata dalla deposizione glomerulare dominante di C3 rispetto alle immunoglobuline. Tale inquadramento ha consentito di superare la tradizionale classificazione delle glomerulonefriti membranoproliferative (MPGN) basata esclusivamente su criteri morfologici, orientando la diagnosi verso un modello patogenetico. La C3G comprende due sottotipi ultrastrutturali: la densedepositdisease (DDD) e la C3 glomerulonephritis (C3GN), distinte in base all’esame ultrastrutturale in microscopia elettronica, che evidenzia rispettivamente depositi intramembranosi fortemente elettrondensi o depositi prevalentemente mesangiali e subendoteliali di minore densità. La presentazione clinica è eterogenea e varia, caratterizzata dalla presenza di ematuria e proteinuria variabile fino alla sindrome nefrosica e progressivo danno renale fino alla necessità di dialisi per esaurimento della funzione; la prognosi è condizionata da fattori clinici (proteinuria, funzione renale all’esordio), istologici (attività e cronicità) e biologici (persistenza dell’attivazione del complemento e determinanti genetici e acquisiti).
Oltre alla diagnosi istologica sono importanti anche lo studio della cascata del complemento, sia sul versante genetico che per la ricerca di attivatori come il C3NeF/C5NeF, che consentono di definire i driver patogenetici e orientare la stratificazione prognostico-terapeutica.
Sul piano terapeutico, la gestione ad oggi è basata su misure di nefroprotezione e immunosoppressione convenzionale, con risultati spesso variabili e incompleti. L’evoluzione della comprensione eziopatogenetica ha però posto le basi per strategie mirate a correggere la regolazione della cascata del complemento, con farmaci che nei prossimi mesi o anni saranno disponibili per una terapia personalizzata e mirata, con minori effetti collaterali e che dagli studi preliminari promette un miglioramento degli out come renali se paragonata all’attuale standard of care.
Questa tesi analizza lo stato dell’arte degli inibitori del complemento in particolare a iptacopan e pegcetacoplan, entrambi farmaci che modulano la via alterna interrompendo la cascata di attivazione, Iptacopan bloccando selettivamente il fattore Be riducendo la formazione e l’attività della C3 convertasi (C3bBb) e quindi l’amplificazione della cascata complementare a monte, Pegcetacoplan, invece, inibisce direttamente il componente C3 (e C3b), interferendo in modo più globale con la generazione dei frammenti di attivazione e con la deposizione di prodotti di C3 a livello glomerulare. Abbiamo inoltre valutato nell’ambito del programma di “uso compassionevole” l’utilizzo nel nostro centro di Iptacopan in due pazienti, una affetta da C3G su rene nativo e una con recidiva post trapianto. Dalla nostra esperienza emerge una miglior tolleranza della terapia con Iptacopan rispetto allo standard of care (in particolare sugli eventi infettivi) e una stabilizzazione della funzione renale per quanto riguarda la malattia su rene nativo e una riduzione dello slope del filtrato per quanto riguarda il rene trapiantato confrontando il regime “anti-complemento” alla terapia immunosoppressiva convenzionale. In conclusione, la terapia con inibitori del complemento promette di essere un miglioramento significativo per i pazienti affetti dalla C3G, incrementando la preservazione della funzione renale e riducendo il rischio di end stage kidney disease.