ETD

• Fibroblast Growth Factor 23
• Fibroblast Growth Factor 23
• Fosfatasi alcalina
• Healthy full-term neonate
• Metabolismo minerale neonatale
• Neonatal mineral metabolism
• Neonato sano a termine - Alkaline phosphatase

I principali regolatori del metabolismo fosfo-calcico sono rappresentati dal paratormone, dal metabolita attivo della vitamina D, l’1,25-diidrossivitamina D (1,25(OH)2D), e dal fibroblast growth-factor 23 (FGF23). L'FGF23, prodotto dagli osteociti e dagli osteoblasi, agisce a livello renale riducendo l’espressione dei co-trasportatori NAPi-IIa e NaPi-IIc determinando un ridotto riassorbimento tubulare di fosfato; inoltre, esso inibisce l’espressione dell'1α-idrossilasi e stimola la sintesi della 24-idrossilasi riducendo la sintesi di 1,25(OH)2D con conseguente diminuzione dell'assorbimento intestinale di fosfato. L'FGF23 rappresenta pertanto uno dei principali regolatori della fosfatemia.
Le concentrazioni circolanti di FGF23 sono più elevate nell'età infantile e alla pubertà mentre in età prepuberale e post-puberale esse risultano significativamente più basse rispetto alle altre fasi di crescita. Scarsissimi sono i dati sulle concentrazioni circolanti e sul ruolo di FGF23 nel periodo neonatale.

Scopi dello studio
Il principale obiettivo dello studio è stato di valutare le concentrazioni circolanti di FGF23 in associazione a quelle di calcio, fosfato e fosfatasi alcalina in neonati sani a termine. Sono state inoltre esaminate le correlazioni tra alcuni parametri auxologici e gli indici biochimici misurati.

Soggetti e Metodi
Sono stati arruolati 142 neonati sani nati a termine (76 maschi e 66 femmine), assistiti presso l’U.O. Neonatologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, in uno studio osservazionale, trasversale, monocentrico e no-profit. I campioni ematici per la determinazione delle concentrazioni di FGF23, fosfatasi alcalina, calcio e fosfato sono stati acquisiti mediante microprovette in concomitanza con l’esecuzione delle procedure normalmente adottate per lo screening neonatale. Tutti i neonati hanno presentato un decorso assistenziale regolare e non mostravano segni clinici apparenti di patologie a carico del metabolismo fosfo-calcico. Sono stati esclusi i neonati che presentavano importanti patologie neonatali, con malattie metaboliche note o sospette, o in trattamento con farmaci che potessero interferire con il metabolismo fosfo-calcico.
In tutti i neonati i campioni ematici sono stati acquisiti tra le 48 e le 72 ore di vita e sono stati anonimizzati. In tutti i neonati è stato acquisito il consenso informato dei genitori.
Le concentrazioni di FGF23 intatto sono state misurate con metodica a immunochemiluminescenza a “sandwich” (DiaSorin, Saluggia, Italia) utilizzando la piattaforma Liaison® XL.

Risultati
Le concentrazioni di FGF23 erano comprese in un range piuttosto ampio; l'intervallo tra il 3° ed il 97° percentile era 29.7 - 276 pg/ml nei neonati di sesso maschile (media 116.1 ± 67.3 pg/ml) e 26.9 - 303 pg/ml nei neonati di sesso femminile (media 122.3 ± 68.4 pg/ml) (P = NS).
I valori di fosfatasi alcalina tra il 3° ed il 97° percentile sono risultati 97.5 - 260.8 UI/l nei neonati di sesso maschile e 99.8 - 240.1 UI/l nei neonati di sesso femminile (P = NS).
Le concentrazioni di calcio nell'intervallo tra il 3° ed il 97° percentile sono risultate di 8.8 - 10.8 mg/dl nei neonati di sesso maschile e 8.8 - 11.0 mg/dl nei neonati di sesso femminile (P = NS).
Le concentrazioni di fosfato nell'intervallo tra il 3° ed il 97° percentile erano 5.6 - 8.2 mg/dl nei neonati di sesso maschile e 5.8 - 8.6 mg/dl nei neonati di sesso femminile (P = NS).
Le concentrazioni di FGF23 non mostravano correlazioni con gli altri parametri biochimici valutati nello studio, mentre le concentrazioni di calcio erano correlate significativamente con quelle di fosfato (r = 0.19, P < 0.05). Era inoltre evidente una correlazione significativa tra l'età gestazionale ed i valori di fosfatasi alcalina (r = 0.17, P < 0.05).

Commenti e conclusioni
I risultati dello studio hanno permesso di identificare i valori di riferimento di FGF23 intatto in 2a - 3a giornata di vita in una popolazione omogenea di neonati sani nati a termine utilizzando un approccio metodologico standardizzato. Le concentrazioni plasmatiche di FGF23 mostravano un’ampia variabilità interindividuale, senza evidenziare una differenza tra i sessi.
La disponibilità di valori di riferimento di FGF23 nel periodo neonatale potrebbe rivelarsi utile nella diagnosi precoce dei neonati con rachitismo ipofosfatemico X-linked o di altre forme di ipofosfatemia legate ad una eccessiva produzione di FGF23 già in epoca neonatale consentendo pertanto di intraprendere una terapia più precoce per la malattia.
La disponibilità di adeguati valori di riferimento di fosfatasi alcalina nel neonato risulta fondamentale in diverse condizioni patologiche che possono coinvolgere lo scheletro ed il fegato. Valori elevati di fosfatasi alcalina possono essere indicativi di una condizione di rachitismo, in tutte le sue forme, che generalmente si manifesta nelle prime settimane o mesi di vita. L'identificazione di valori ridotti di fosfatasi alcalina potrebbe consentire la diagnosi molto precoce delle forme perinatali e infantili di ipofosfatasia.

Versione in inglese:
The main regulators of phosphate-calcium metabolism are represented by parathyroid hormone, by the active metabolite of vitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D), and by fibroblast growth-factor 23 (FGF23). FGF23, produced by osteocytes and by osteoblasts, acts at renal level reducing the expression of the co-transporters NAPi-IIa and NaPi-IIc, determining a reduced tubular reabsorption of phosphate; moreover, it inhibits the expression of 1α-hydroxylase and stimulates the synthesis of 24-hydroxylase reducing the synthesis of 1,25(OH)2D with consequent decrease of intestinal absorption of phosphate. FGF23 therefore represents one of the main regulators of phosphatemia.
The circulating concentrations of FGF23 are higher in infant age and at puberty whereas in prepubertal and postpubertal age they result significantly lower with respect to the other phases of growth. Very scarce are the data on circulating concentrations and on the role of FGF23 in the neonatal period.
Aims of the study
The main objective of the study has been to evaluate the circulating concentrations of FGF23 in association with those of calcium, phosphate and alkaline phosphatase in healthy full-term newborns. Correlations between some auxological parameters and the biochemical indices measured have also been examined.
Subjects and Methods
142 healthy full-term newborns (76 males and 66 females), assisted at the Neonatology Unit of the Pisa University Hospital, have been enrolled, in an observational, cross-sectional, monocentric and no-profit study. The blood samples for the determination of the concentrations of FGF23, alkaline phosphatase, calcium and phosphate have been acquired by means of microtubes in concomitance with the execution of the procedures normally adopted for neonatal screening. All newborns have presented a regular clinical course and did not show apparent clinical signs of pathologies involving phosphate-calcium metabolism. The newborns who presented important neonatal pathologies, with known or suspected metabolic diseases, or in treatment with drugs that could interfere with phosphate-calcium metabolism, have been excluded.
In all newborns the blood samples have been acquired between 48 and 72 hours of life and have been anonymized. In all newborns the informed consent of the parents has been acquired.
The concentrations of intact FGF23 have been measured with an immunochemiluminescence “sandwich” method (DiaSorin, Saluggia, Italy) using the Liaison® XL platform.
Results
The concentrations of FGF23 were included in a rather wide range; the interval between the 3rd and the 97th percentile was 29.7 - 276 pg/ml in male newborns (mean 116.1 ± 67.3 pg/ml) and 26.9 - 303 pg/ml in female newborns (mean 122.3 ± 68.4 pg/ml) (P = NS).
The values of alkaline phosphatase between the 3rd and the 97th percentile resulted 97.5 - 260.8 IU/l in male newborns and 99.8 - 240.1 IU/l in female newborns (P = NS).
The concentrations of calcium in the interval between the 3rd and the 97th percentile resulted 8.8 - 10.8 mg/dl in male newborns and 8.8 - 11.0 mg/dl in female newborns (P = NS).
The concentrations of phosphate in the interval between the 3rd and the 97th percentile were 5.6 - 8.2 mg/dl in male newborns and 5.8 - 8.6 mg/dl in female newborns (P = NS).
The concentrations of FGF23 did not show correlations with the other biochemical parameters evaluated in the study, while the concentrations of calcium were correlated significantly with those of phosphate (r = 0.19, P < 0.05). It was moreover evident a significant correlation between gestational age and the values of alkaline phosphatase (r = 0.17, P < 0.05).
Comments and conclusions
The results of the study have allowed to identify the reference values of intact FGF23 in the 2nd - 3rd day of life in a homogeneous population of healthy full-term newborns using a standardized methodological approach. The plasma concentrations of FGF23 showed a wide interindividual variability, without evidencing a difference between the sexes.
The availability of reference values of FGF23 in the neonatal period could reveal itself useful in the early diagnosis of newborns with X-linked hypophosphatemic rickets or of other forms of hypophosphatemia linked to an excessive production of FGF23 already in neonatal age allowing therefore to undertake an earlier therapy for the disease.
The availability of adequate reference values of alkaline phosphatase in the newborn results fundamental in different pathological conditions that can involve the skeleton and the liver. Elevated values of alkaline phosphatase can be indicative of a condition of rickets, in all its forms, that generally manifests in the first weeks or months of life. The identification of reduced values of alkaline phosphatase could allow the very early diagnosis of the perinatal and infantile forms of hypophosphatasia.