• epatocarcinoma (HCC)
• MASLD
• steatosi
• TG68
• THRβ

Il fegato è un organo essenziale del sistema digestivo, fondamentale per la sintesi delle proteine e per la produzione di sostanze necessarie alla digestione e alla crescita. Inoltre, svolge funzioni cruciali nel metabolismo e nella detossificazione di sostanze e farmaci.
Una delle sue funzioni più rilevanti è rappresentata dal metabolismo lipidico; in particolare, il fegato svolge un ruolo chiave nella sintesi e nella regolazione dei livelli di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), che trasportano i trigliceridi nel plasma, fornendo così energia ai tessuti periferici.
Nei soggetti affetti da obesità o in pazienti insulino-resistenti si assiste ad una disregolazione di questi processi, a cui segue un accumulo di trigliceridi negli epatociti, sotto forma di gocce lipidiche che può degenerare in steatosi epatica.
L’accumulo di acidi grassi nel fegato provoca stress ossidativo cronico, con aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che contribuiscono a generare un danno alle cellule epatiche con conseguente diminuzione della loro funzionalità.
Questi eventi, generalmente associati a disfunzioni metaboliche (MASLD), possono progredire verso la steatoepatite (MASH), forma più grave della malattia che, se non trattata, può evolvere in fibrosi, cirrosi epatica, e nei casi più gravi, in carcinoma epatocellulare (HCC).
La MASLD è una delle patologie più comuni a livello globale, con un’incidenza di circa il 30% nella popolazione adulta mondiale ed è in costante e significativo aumento.
In molti casi, la fase iniziale della malattia è spesso asintomatica, ma con l’avanzare della patologia si possono manifestare sintomi quali astenia, dolore o fastidio addominale, ittero, nevrosi, ascite, insufficienza epatica e ipertensione portale.
Gli ormoni tiroidei, come la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3), regolano processi metabolici chiave, inclusa la lipolisi e la lipogenesi. Numerosi studi hanno mostrato una correlazione tra bassi livelli di ormoni tiroidei e l’aumento di grassi nel fegato, contribuendo allo sviluppo di MASLD. In esperimenti condotti su ratti con steatoepatite, trattati con T3 esogeno, è stato osservato un aumento della β-ossidazione degli acidi grassi e una riduzione dei trigliceridi epatici.
Nonostante i risultati positivi, l’impiego di ormoni tiroidei nel trattamento delle malattie epatiche è stato abbandonato a causa dei gravi effetti collaterali dovuti alla stimolazione dell’isoforma α dei recettori tiroidei (THRα), presenti a livello di tessuti quali quello osseo e cardiaco; tra questi, si annoverano tachicardia, aritmie, perdita di massa muscolare e ossea. Al contrario, la stimolazione dell’isoforma β dei recettori tiroidei (THRβ), predominante nel fegato, produce effetti benefici, come l’incremento della lipolisi.
In questo contesto, sono stati studiati i tiromimetici β-selettivi, molecole che imitano l’azione degli ormoni tiroidei nel trattamento di malattie epatiche come MASLD e MASH, legando selettivamente i recettori THRβ, evitando così gli effetti collaterali sopra citati, e associati alla stimolazione dei recettori THRα.
L’unico farmaco disponibile in commercio per il trattamento di queste patologie è il Resmetirom, un agonista selettivo dei THRβ, approvato dalla FDA nel marzo 2024. Il farmaco agisce specificamente sui recettori THRβ nel fegato, legandosi con una selettività 28 volte superiore rispetto ai THRα. Il Resmetirom riduce in modo significativo i livelli di colesterolo e trigliceridi nel fegato, offrendo così, una nuova e promettente opzione terapeutica per le malattie epatiche metaboliche.
Su queste basi, nei laboratori in cui ho condotto la mia tesi sperimentale di laurea, sono stati sintetizzati numerosi tiromimetici a struttura diarilmetanica, con lo scopo di ottenere nuove molecole, selettive per l’isoforma β dei recettori tiroidei. Tra queste, TG68 ha mostrato risultati promettenti: le analisi in vitro hanno evidenziato il suo agonismo selettivo sul recettore THRβ, con conseguente promozione della lipolisi.
Un recente studio in vivo, condotto su topi alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD), ha dimostrato che TG68 riduce il grasso epatico e il danno cellulare associato alla steatosi, con una potenza simile a quella del Resmetirom. Inoltre, lo studio non ha rilevato gli effetti collaterali tipici della stimolazione del recettore THRα, confermando la selettività di TG68 per THRβ.
Nel tentativo di ampliare il numero di ligandi β-selettivi, il mio lavoro di tesi è concentrato sulla sintesi di nuovi analoghi di TG68. Ho lavorato sulla modifica bioisosterica della funzione carbossilica, ritenuta fondamentale per l’attività farmacologica, sulla base di studi di SAR (relazioni struttura-attività).
Nel mio elaborato finale di tesi, discuterò in dettaglio le strategie sintetiche adottate e la descrizione dei vari intermedi ottenuti.