ETD

• anti-EGFR
• biopsia liquida
• selezione molecolare
• tumore del colon retto metastatico

Nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico il trattamento con anticorpi monoclonali anti-EGFR ha dimostrato efficacia nei pazienti con tumori RAS e BRAF wild-type da soli, ma soprattutto come prima linea in combinazione a trattamento chemioterapico. Tuttavia, l'emergere di resistenze acquisite limita la durata della risposta, ponendo la necessità di identificare nuove strategie terapeutiche. Il presente lavoro si inserisce nel contesto della ricerca internazionale sulla strategia del rechallenge con anti-EGFR, un approccio innovativo che prevede il ritrattamento di pazienti precedentemente esposti a tali farmaci, che ne avevano tratto beneficio e che successivamente sono andati incontro a progressione di malattia. Questo si basa sul razionale biologico della clearance dei cloni resistenti RAS/BRAF mutati durante le terapie chemioterapiche successive alla prima esposizione agli agenti anti EGFR. Studi pioneristici come CRICKET, E-Rechallenge e CHRONOS hanno dimostrato la fattibilità di questa strategia, evidenziando l'importanza della biopsia liquida nel monitoraggio dinamico delle alterazioni molecolari del DNA tumorale circolante (ctDNA).
Nello studio di fase II PARERE, multicentrico italiano, abbiamo esplorato il ruolo dell'iper-selezione molecolare mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) su ctDNA, andando oltre la valutazione dello stato RAS/BRAF. Basandosi sulle evidenze dello studio PRESSING, che ha dimostrato come alterazioni in geni quali ERBB2, MET, PIK3CA, PTEN e NTRK possano predire resistenza primaria agli anti-EGFR, questo lavoro propone uno screening esteso per identificare pazienti ottimali per il rechallenge.
Il lavoro si articola in tre sezioni. La prima introduce i meccanismi di resistenza acquisita, il razionale biologico del ritrattamento e una revisione delle evidenze cliniche, con focus sugli studi guidati da biopsia liquida e sul ruolo del sequenziamento NGS. La seconda descrive materiali e metodi dello studio PARERE, trial prospettico multicentrico che utilizza il pannello Oncomine per lo screening molecolare su ctDNA, dettagliando disegno, criteri di eleggibilità e metodologia. La terza presenta i risultati dello screening: fattibilità del sequenziamento, tasso di conversione molecolare RAS/BRAF, caratteristiche dei cloni mutati e frequenza di alterazioni aggiuntive che potrebbero compromettere l'efficacia del rechallenge, fornendo dati innovativi per l'ottimizzazione della selezione dei pazienti.

In the treatment of metastatic colorectal cancer, anti-EGFR monoclonal antibody therapy has demonstrated efficacy in patients with RAS and BRAF wild-type tumors both as monotherapy and, particularly, as first-line treatment in combination with chemotherapy. However, the emergence of acquired resistance limits the duration of response, necessitating the identification of novel therapeutic strategies. The present work is positioned within the context of international research on anti-EGFR rechallenge strategy, an innovative approach involving the retreatment of patients previously exposed to such agents, who derived clinical benefit and subsequently experienced disease progression. This is based on the biological rationale of clearance of RAS/BRAF-mutated resistant clones during chemotherapeutic regimens administered following initial exposure to anti-EGFR agents. Pioneering studies such as CRICKET, E-Rechallenge, and CHRONOS have demonstrated the feasibility of this strategy, highlighting the importance of liquid biopsy in the dynamic monitoring of molecular alterations in circulating tumor DNA (ctDNA).
In the PARERE phase II multicenter Italian study, we explored the role of molecular hyper-selection through next-generation sequencing (NGS) of ctDNA, extending beyond RAS/BRAF status assessment. Building on evidence from the PRESSING study, which demonstrated that alterations in genes including ERBB2, MET, PIK3CA, PTEN, and NTRK may predict primary resistance to anti-EGFR therapy, this work proposes extended molecular screening to identify optimal candidates for rechallenge.
The work is structured in three sections. The first introduces mechanisms of acquired resistance, the biological rationale for retreatment, and a review of clinical evidence, with particular focus on liquid biopsy-guided studies and the role of NGS. The second describes the materials and methods of the PARERE study, a prospective multicenter trial utilizing the Oncomine panel for molecular screening of ctDNA, detailing study design, eligibility criteria, and methodology. The third presents screening results: feasibility of sequencing, RAS/BRAF molecular conversion rate, characteristics of mutated clones, and frequency of additional alterations that could compromise rechallenge efficacy, providing innovative data for optimizing patient selection.