• disturbi psichiatrici
• malattie neurodegenerative
• Microglia
• neuroinfiammazione

La microglia è una popolazione di fagociti residenti nel sistema nervoso centrale (SNC) principalmente nota per l’innesco e la regolazione della risposta immunitaria innata. Queste cellule svolgono l’importante compito di mantenere l’integrità strutturale e funzionale del SNC attraverso la modulazione di numerosi altri processi fondamentali, includenti la neuro/gliogenesi, la mielinizzazione, il differenziamento cellulare e la plasticità neuronale.
A seguito di stimoli di varia natura, la microglia va incontro a polarizzazione morfologica/funzionale e assume un ampio spettro di fenotipi complessi caratterizzati da spiccata capacità proliferativa, migratoria e fagocitica. In effetti, è principalmente attraverso la fagocitosi che la microglia svolge le attività neuroprotettive e di modellamento della citoarchitettura del SNC. Dà efficienti fagociti la microglia elimina le cellule apoptodiche, detriti cellulari e mielinici, sinapsi disfunzionali e contribuiscono all’attivazione del sistema immunitario adattativo via presentazione dell’antigene. Le cellule microgliali polarizzate nello stato pro-infiammatorio, definito fenotipo M1, producono molecole solubili come citochine pro-infiammatorie e specie reattive dell’ossigeno. Il passaggio al fenotipo di tipo riparativo, definito M2, è caratterizzato dalla produzione di citochine antinfiammatorie e fattori neurotrofici risultando cruciale per la risoluzione della neuroinfiammazione che comporta la riparazione dei tessuti cerebrali.
Il significato fisiologico della attivazione della microglia è neuroprotettivo e una corretta dinamica dell’equilibrio tra il fenotipo M1 e M2 risulta fondamentale per l’omeostasi del SNC. Un’ alterazione di questo equilibrio porta la microglia a trovarsi in uno stato permanentemente attivato, che è stato definito “ipersensibile”. Ciò significa che nel momento in cui questo fenotipo viene a contatto con un insulto, risponde in maniera esagerata, portando ad uno stato di neuroinfiammazione cronica. Questo fenotipo microgliale è considerato un comune induttore di danno tissutale irreversibile che contribuisce alla progressione di molti stati patologici del SNC, includenti il morbo di Alzheimer, la sclerosi multipla, e disturbi psichiatrici. Su queste basi, la comprensione meccanicistica dell'acquisizione dello stato microgliale ipersensibile è attualmente considerata una priorità di indagine al fine di identificare pathways chiave che possano essere sfruttati per il ripristino della corretta funzionalità microgliale nelle malattie neurodegenerative e i disturbi psichiatrici.
Un primo obiettivo della presente tesi è stato di esplorare la letteratura scientifica riguardante studi preclinici in vitro e in vivo volti ad individuare vie di segnalazione coinvolte nella disfunzionalità microgliale con un potenziale terapeutico.
Tra i target biologici di interesse farmacologico sono emersi:
-Trem2, glicoproteina di membrana coinvolta nella modulazione della risposta neuroinfiammatoria, nella fagocitosi e nella proliferazione delle cellule mieloidi, funzioni cruciali per contrastare la neurodegenerazione;
-la cascata del complemento, con il recettore CR3 espresso esclusivamente al livello della microglia, che supporta l’omeostasi cerebrale facilitando la fagocitosi di patogeni e sinapsi non funzionali, oltre al pruning sinaptico durante lo sviluppo per l’ottimizzazione delle reti neuronali. Tuttavia, una sua attivazione incontrollata è stata associata a stati patologici come il morbo di Alzheimer e la schizofrenia;
-CSF1R, un recettore tirosin-chinasico espresso principalmente sulla microglia, ma anche sulle cellule progenitrici neurali, essenziale per la plasticità neuronale, la riparazione del SNC, la neurogenesi e nella sopravvivenza della microglia;
- CX3CR1, un recettore transmembrana il cui ligando, Fractalkina, viene rilasciato dai neuroni. Rappresenta una via di segnalazione fondamentale per la comunicazione bidirezionale tra neuroni e microglia, modulando la risposta neuroinfiammatoria e mantenendo la microglia in uno stato di quiescenza;
-P2X7R, svolge un ruolo cruciale nella polarizzazione della microglia verso il fenotipo M1 ed è implicato nel rilascio microgliale di citochine pro-infiammatorie;
-Citochine pro-infiammatorie e i loro recettori microgliali, che in condizioni fisiologiche contribuiscono a limitare l’aggravarsi della neuroinfiammazione, ma, in caso di cronicizzazione, possono generare effetti neurotossici.
Negli ultimi anni, questi target biologici hanno acquisito un’importanza sempre maggiore, come dimostrato dal crescente numero di studi clinici.
In questo contesto, un ulteriore obiettivo della presente tesi è stato di valutare, attraverso analisi di studi clinici, quanto questi bersagli biologici possano risultare utili nello sviluppo di terapie per patologie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla, e per disturbi psichiatrici, come il disturbo depressivo maggiore e la schizofrenia.