• asse intestino-cervello
• caspasi-1
• GFAP
• gut-brain axis
• iba-1
• IL-1beta
• inflammasoma
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• malattia di Alzheimer
• NLRP3

La malattia di Alzheimer (MA) è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da un progressivo declino delle funzioni cognitive con perdita di memoria, fino ad arrivare alla perdita totale dell’indipendenza da parte del soggetto che ne è affetto. Negli ultimi anni l’inflammasoma, e in particolare il sottotipo NLRP3, è stato identificato come un potenziale nuovo target terapeutico per contrastare la neuroinfiammazione e, di conseguenza, la neurodegenerazione associate alla MA. In particolare, alla luce dell’importanza dell'asse intestino-cervello nella fisiopatologia della MA, è emerso come i modulatori farmacologici dell’NLRP3 possano avere effetti benefici anche a livello centrale tramite la loro azione antinfiammatoria al livello enterico.
Su tali basi, l’obiettivo della tesi è stato quello di testare una nuova molecola “CompX” in grado di bloccare selettivamente il complesso dell’inflammosoma NLRP3 in un modello murino transgenico di MA (topo SAMP8) durante la fase prodromica della patologia a livello centrale. Il composto in esame, somministrato per os, è stato sintetizzato con una struttura chimica che lo rende “gut-directed” cioè non assorbito a livello sistemico. Il trattamento con il CompX è stato somministrato negli animali tra i 4 e i 6 mesi di età per andare a valutare l’effetto dell’inibizione dell’inflammasoma nelle fasi prodromiche la patologia centrale. Infatti, a 4 mesi gli animali SAMP8 mostrano precoci e lievi segni di deficit cognitivi dovuti alla presenza di placche di β-amiloide, ma senza evidenza di neurodegenerazione.
Dai risultati ottenuti e’ emerso che il CompX è in grado di migliorare le funzioni centrali, contrastando il declino cognitivo, come evidenziato dal test di Morris. Inoltre, il composto in esame è in grado di ridurre la microgliosi e l’astrogliosi centrale, come evidenziato dalle analisi di immunofluorescenza, suggerendo che il CompX è in grado di contrastare quei processi gliali alla base della neuroinfiammazione e della neurodegenerazione centrale. Infine, è emerso che il CompX è in grado di ridurre l'espressione della caspasi-1 e i livelli di IL-1β a livello centrale (signaling attivato dell’inflammosoma NLRP3), come confermato tramite le tecniche Western Blot e ELISA, rispettivamente.
In conclusione, questi risultati suggeriscono che CompX può rappresentare un promettente composto di partenza per lo sviluppo di trattamenti innovativi per la MA.

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive decline in cognitive functions, with memory loss, ultimately leading to the complete loss of independence in affected individuals. In recent years, the inflammasome, particularly the NLRP3 subtype, has been identified as a potential new therapeutic target to counteract neuroinflammation and, consequently, neurodegeneration associated with AD. In particular, in light of the importance of the gut-brain axis in the pathophysiology of AD, it has emerged that pharmacological modulators of NLRP3 may also have beneficial effects at the central level through their anti-inflammatory action at the enteric level.
Based on these premises, the goal of the thesis was to test a new molecule, "CompX," capable of selectively blocking the NLRP3 inflammasome complex in a transgenic mouse model of AD (SAMP8 mouse) during the prodromal phase of the disease at the central level. The compound in question, administered orally, was synthesized with a chemical structure that makes it “gut-directed,” meaning it is not absorbed systemically. The treatment with CompX was administered to the animals between the ages of 4 and 6 months to evaluate the effect of inflammasome inhibition during the prodromal stages of central pathology. Indeed, at 4 months, SAMP8 animals show early and mild signs of cognitive deficits due to the presence of β-amyloid plaques but without evidence of neurodegeneration.
The results obtained showed that CompX is able to improve central functions, counteracting cognitive decline, as evidenced by the Morris water maze test. Additionally, the compound was able to reduce central microgliosis and astrogliosis, as shown by immunofluorescence analyses, suggesting that CompX can counteract the glial processes underlying neuroinflammation and central neurodegeneration. Finally, it was found that CompX can reduce the expression of caspase-1 and IL-1β levels at the central level (NLRP3 inflammasome signaling activation), as confirmed by Western Blot and ELISA techniques, respectively.
In conclusion, these results suggest that CompX could represent a promising starting compound for the development of innovative treatments for AD.