• CB2
• composti dualsterici
• sistema endocannabinoide
• ligandi bitopici
• ligandi bivalenti
• modulazione allosterica
• multi-target

L’identificazione del sistema endocannabinoide (ECS) ha generato grande interesse per lo sviluppo di farmaci destinati ad agire sui recettori cannabinoidi (CBRs, CB1R e CB2R). I recettori CB1R e CB2R, appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCRs) e sono componenti chiave dell’ECS. I CBRs condividono il 44% della sequenza amminoacidica totale e il 68% della sequenza amminoacidica dei domini transmembranali. Tuttavia, differiscono nella loro distribuzione tissutale ed esercitano funzioni distinte all’interno dell’organismo. Il CB1R è fra i GPCRs maggiormente espressi a livello cerebrale e, attraverso la sua modulazione, è possibile intervenire in maniera efficace su dolore neuropatico, neurodegenerazione, obesità, spasticità e processi infiammatori. D’altro canto, la modulazione diretta del CB1R produce notevoli effetti psicotropi attraverso il rilascio di neurotrasmettitori e questo ha fortemente ostacolato nel corso degli anni lo sviluppo clinico di agonisti del CB1R come potenziali agenti terapeutici. Parallelamente, l’espressione del CB2R è prevalente nel sistema immunitario (linfociti B, microglia, macrofagi, mastociti, cellule “natural killer”, organi linfatici, milza, tonsille, timo) e limitata a poche aree nel sistema nervoso centrale, come la microglia. Pertanto, il CB2R può essere considerato un promettente “target” terapeutico per malattie aventi una componente neuroinfiammatoria (come sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica, malattia di Huntington ed altre), ictus ischemico, malattie autoimmuni, osteoporosi e diversi tipi di cancro.Data la predominanza del CB2R a livello immunitario, nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche, deve essere presa considerazione l’eventuale immunosoppressione che potrebbe essere una delle ragioni che hanno limitato lo sviluppo di molti agonisti del CB2R per uso medicinale umano. Sulla base delle suddette considerazioni, allo scopo di superare i limiti derivanti dalla modulazione diretta dei CBRs senza però perderne i vantaggi terapeutici, la ricerca si sta attualmente concentrando su due principali approcci alternativi: la modulazione allosterica dei CBRs e l’approccio “multi-target”. I modulatori allosterici dei CBRs sono molecole che, interagendo con un sito recettoriale “secondario” (allosterico) spazialmente e topograficamente distinto da quello “primario” (ortosterico), provocano cambiamenti conformazionali che vanno a modificare l’affinità recettoriale nei confronti dei ligandi ortosterici, ma anche l’efficacia del ligando stesso nei confronti del recettore. Agire sul sito allosterico comporta una maggior specificità per il sottotipo recettoriale, una maggiore selettività tissutale, saturabilità dell’effetto, a “signaling” preferenziale e “probe”-dipendenza. Un’ulteriore strategia emergente per modulare l’ECS è quella di perseguire l’utilizzo di “multi-target drugs”, ossia molecole che esercitano un’azione “pro-cannabinoide” agendo mediante meccanismi d’azione multipli all’interno dell’ECS. A questo proposito, è stata individuata la possibilità di creare ligandi “bivalenti”, ovvero composti ibridi che combinano due unità farmacoforiche distinte (collegate da un opportuno uno spaziatore) in un solo ligando. Una sottocategoria di ligandi “bivalenti” è rappresentata dai ligandi bitopici o dualsterici, ovvero composti in grado di dare un legame simultaneo al sito ortosterico e allosterico dello stesso recettore. Lo sviluppo di ligandi bitopici/dualsterici si basa sull'idea di combinare un'elevata affinità tramite i siti ortosterici con un'elevata selettività tramite i siti allosterici; e il loro effetto si verifica indipendentemente dalla presenza o assenza di tono endogeno. Date queste premesse, il mio lavoro di tesi si è concentrato nello sviluppo di nuovi potenziali ligandi bitopici/dualsterici selettivi per il recettore CBR2. I composti finali verranno testati mediante saggi di binding e funzionali.