• energia di legame
• docking
• dinamica molecolare
• MAGL
• steered molecular dynamics

Questa tesi tratta lo studio di inibitori non covalenti reversibili della monoacilglicerolo lipasi (MAGL), una serina idrolasi implicata nell’idrolisi del 2-arachidonilglicerolo (2-AG) in glicerolo e acido arachidonico (AA). Il 2-AG è un neurotrasmettitore endocannabinoide coinvolto in diversi processi fisiologici, di conseguenza un blocco dell’idrolisi di questo da parte della MAGL comporta un’attivazione indiretta del sistema endocannabinoide stesso. L’inibizione selettiva della MAGL riveste un grande interesse per il trattamento di malattie neurodegenerative, processi infiammatori diffusi e neoplasie. Questo lavoro di tesi si è basato sulla valutazione di protocolli per il calcolo dell’energia di legame ligando-proteina di inibitori MAGL non covalenti reversibili, basati su simulazioni di dinamica molecolare. Per questo studio è stato utilizzato il complesso cristallografico 5ZUN della MAGL con un inibitore non covalente reversibile e complessi MAGL-inibitore di composti strutturalmente analoghi, generati tramite docking. Questi complessi sono stati sottoposti a dinamiche molecolari, che a loro volta sono state utilizzate per il calcolo dell’energia di legame attraverso diverse tecniche, quali MM-PBSA, MM-GBSA e Steered Molecular Dynamics. L’efficacia di questi approcci per predire l’energia di legame e l’attività di nuovi potenziali inibitori MAGL è stata quindi valutata.