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Il recettore GPR55, scoperto alla fine degli anni '90, è diventato oggetto di grande interesse negli ultimi anni grazie al suo potenziale ruolo terapeutico in diverse patologie. Questo recettore è stato associato a processi fisiopatologici chiave, come il cancro, le malattie neurodegenerative e i disturbi metabolici, aprendo nuove possibilità per lo sviluppo di terapie innovative. In particolare, gli antagonisti di GPR55 hanno mostrato efficacia in patologie come il cancro e l'epilessia, mentre i suoi agonisti sembrano possedere proprietà neuroprotettive, con applicazioni potenziali in malattie come il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla. Inoltre, GPR55 è coinvolto in condizioni patologiche come obesità, diabete, dolore e osteoporosi, anche se il suo ruolo esatto in questi contesti non è ancora pienamente compreso.
Nonostante queste scoperte, il funzionamento del recettore rimane poco chiaro a causa di dati contraddittori e della limitata disponibilità di ligandi specifici. La sua classificazione come "recettore CB3" per somiglianza con i recettori cannabinoidi CB1 e CB2 è controversa, dato che GPR55 presenta un peculiare sistema di trasduzione del segnale. I ligandi attualmente noti per GPR55 sono pochi e caratterizzati da scarsa specificità e risultati spesso incoerenti. Pertanto, si rende primariamente necessario lo sviluppo di ligandi per GPR55 potenti selettivi, per comprendere meglio il suo ruolo biologico e sfruttare il suo potenziale terapeutico.
Recentemente, alcune ricerche si sono concentrate sui composti 3-benzilcumarinici, che hanno dimostrato attività come antagonisti o agonisti inversi del recettore GPR55. Per alcuni di questi composti è stata evidenziata un’attività anti-neuroinfiammatoria in studi su cellule di microglia attivate. Partendo da questi risultati, è stata sviluppata una serie di derivati 3-benzilchinolin-2(1H)-onici, progettati modificando strutturalmente i composti 3-benzilcumarinici. In particolare, il gruppo lattonico è stato rimpiazzato con un gruppo lattamico e sono state introdotte variazioni nei sostituenti periferici, come una catena laterale n-butilica in posizione 7. Inoltre, sono stati aggiunti gruppi idrossilici o metossilici nelle posizioni 5 e 2’,. La valutazione dell’affinità di legame di questi composti è stata effettuata mediante un test radiometrico utilizzando cellule di “chinese hamster ovary” (CHO) che esprimono stabilmente il recettore umano GPR55. I risultati hanno permesso di identificare alcuni composti come agonisti potenti e selettivi, con livelli di affinità nel range del basso nanomolare. Dato che non esistono ancora strutture a raggi X del recettore, è stato sviluppato un modello per omologia basato sul recettore dell'acido lisofosfatidico (LPA) di “zebrafish”. Questo modello ha permesso di individuare gruppi chiave coinvolti nelle interazioni con il sito di legame di GPR55.
Successivamente, si è esplorata l'influenza della lunghezza della catena laterale alchilica: sostituendo la catena n-butilica, presente nei derivati della prima serie, con un gruppo metilico, si è osservato nella maggior parte dei casi un cambiamento nell’attività funzionale da agonismo ad agonismo inverso, mantenendo livelli di affinità simili a quelli della prima serie.
Un ulteriore studio ha valutato l'effetto dello spostamento del sostituente metossilico o idrossilico dalla posizione 2’ alla posizione 4’ del gruppo benzilico, verificando la possibilità di instaurare nuove interazioni con il sito di legame. Questa modifica ha portato in alcuni casi a un significativo miglioramento dell'affinità recettoriale, fino al livello del sub-nanomolare.
Alla luce di questi dati, in questo lavoro di tesi si è deciso di combinare le modifiche strutturali più promettenti, già verificate nelle serie precedenti: l’introduzione di una catena metilica in posizione 7 del nucleo centrale e lo spostamento del sostituente metossilico o idrossilico sul benzile, dalla posizione 2’ alla posizione 4’. Pertanto, il lavoro di questa tesi di laurea è consistito nella progettazione e sintesi di nuovi derivati 3-benzil-7-metil-chinolin-2(1H)-onici 4’-metossi e 4’-idrossi sostituiti quali nuovi potenziali modulatori del recettore GPR55. I nuovi derivati saranno sottoposti a test biologici per valutare affinità di legame, la selettività e l’attività funzionale sul recettore GPR55, contribuendo così all’ampliamento delle relazioni struttura-attività ed all’aumento delle conoscenze sulla struttura e sul ruolo del recettore stesso nelle diverse condizioni fisiopatologiche in cui risulta coinvolto.