ETD

• atassia spinocerebellare autosomica dominante
• autosomal dominant spinocerebellar ataxia
• disordine da espansione di triplette
• FGF14
• FGF14
• repeat expansion disorder
• SCA27B
• SCA27B

Le atassie spinocerebellari (Spinocerebellar ataxias, SCA) sono un gruppo di malattie neurodegenerative ad ereditarietà autosomica dominante geneticamente e clinicamente eterogenee, caratterizzate da disfunzione cerebellare a lenta progressione. L’atassia spinocerebellare tipo 27B (SCA27B) è una forma di SCA di recente scoperta ed è causata dall’espansione della tripletta ripetuta GAA nell’introne 1 del gene FGF14, localizzato sul cromosoma 13. Studi neuropatologici hanno mostrato che la perdita neuronale è prevalentemente limitata al cervelletto, dove FGF14 è maggiormente espresso. Le conoscenze attuali indicano che SCA27B ha una penetranza completa nel caso in cui il numero di ripetizioni GAA sia maggiore di 300, ed una penetranza incompleta quando il numero è compreso tra 250 e 300. Inoltre, altri fattori sembrano contribuire all’eziopatogenesi di SCA27B, come ad esempio la presenza di sequenze GAA interrotte da altri tipi di ripetizioni, la sequenza della regione a monte della ripetizione, e l’aumento o la diminuzione del numero di ripetizioni nel corso delle generazioni, collegate al sesso del genitore che trasmette. Lo scopo del presente lavoro di tesi è la caratterizzazione genetica e la correlazione genotipo-fenotipo in una coorte di pazienti affetti da SCA27B. In ognuno di essi è stata identificata, con metodiche di genetica molecolare, sia la taglia dell’espansione patologica, sia la sua composizione in termini di “purezza” di ripetizioni GAA (o l’eventuale presenza di interruzioni da altri tipi di ripetizioni), sia la sequenza a monte della regione ripetuta (ritenuta avere un ruolo nella stabilità del locus ripetuto). La presenza di dati clinici di un sottogruppo di pazienti ha permesso di analizzare le associazioni genotipo-fenotipo correlando caratteristiche genetiche e cliniche e specifiche scale di valutazione clinica. Inoltre, in otto pazienti in cui era stata effettuata una biopsia cutanea, è stato possibile ottenere colture cellulari di fibroblasti su cui sono state svolte indagini di instabilità somatica.

Spinocerebellar ataxias (SCAs) are a group of autosomal dominant neurodegenerative disorders characterized by marked genetic and clinical heterogeneity and by slowly progressive cerebellar dysfunction. Spinocerebellar ataxia type 27B (SCA27B) is a recently identified form of SCA caused by the expansion of the GAA trinucleotide repeat within intron 1 of the FGF14 gene, located on chromosome 13. Neuropathological studies have shown that neuronal loss is predominantly restricted to the cerebellum, where FGF14 is most highly expressed.Current evidence indicates that SCA27B shows complete penetrance when the number of GAA repeats exceeds 300, whereas penetrance is incomplete when the repeat number ranges between 250 and 300. In addition, other factors appear to contribute to the etiopathogenesis of SCA27B, including the presence of GAA repeat interruptions by other repeat motifs, the sequence of the region upstream of the repeat, and intergenerational instability of the repeat length, which is influenced by the sex of the transmitting parent.
The aim of the present thesis is the genetic characterization and genotype–phenotype correlation in a cohort of patients affected by SCA27B. In each patient, molecular genetic techniques were used to determine the size of the pathogenic expansion, its composition in terms of GAA repeat “purity” (or the presence of interruptions by other repeat motifs), and the sequence upstream of the repeat region, which is thought to play a role in repeat locus stability. The availability of clinical data for a subgroup of patients allowed the analysis of genotype–phenotype associations by correlating genetic features with clinical characteristics and specific clinical rating scales. Furthermore, in eight patients who had undergone skin biopsy, fibroblast cell cultures were established and used to investigate somatic instability.